Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты. Производные фенолокислот Фенилсалицилат описание по гф

Салициловая кислота и ее производные

Салициловая (о-оксибензойная кислота) проявляет свойства карбоновых кислот и фенолов. Она является более сильной кислотой, чем бензойная кислота. Салициловая кислота проявляет жаропонижающий и антиревматический эффект, но как сильная кислота обладает раздражающим действием на ЖКТ и не используется для внутреннего употребления.

Повышенные кислотные свойства салициловой кислоты связаны с устойчивостью ее аниона, стабилизированного за счет образования внутримолекулярной водородной связи:

Салициловая кислота образует соли при взаимодействии с щелочами и с гидрокарбонатом натрия:

Салицилат натрия используется при лечении ревматизма.

В медицине используются сложные эфиры салициловой кислоты по карбоксильной группе – метилсалицилат и фенилсалицилат. Метилсалицилат получают при взаимодействии салициловой кислоты с метиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты (обычные условия этерификации):

Для получения фенилсалицилата карбоксильную группу салициловой кислоты предварительно активируют (фенолы не ацилируются карбоновыми кислотами из-за своей пониженной нуклеофильности):

Метилсалицилат оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, но применяется только наружно в составе мазей. Фенилсалицилат (салол) применяется при кишечных инфекциях. Его действие связано со способностью гидролизоваться в щелочной среде кишечника с высвобождением фенола.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – это сложный эфир салициловой кислоты по фенольному гидроксилу. Ее получают ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом:

Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием.

При неправильном хранении (повышенная влажность и температура) ацетилсалициловая кислота способна гидролизоваться, т.е. в препарате появляется примесь свободной салициловой кислоты.

Такой препарат применять нельзя, т.к. салициловая кислота раздражает слизистую ЖКТ и обладает ульцерогенным действием. Определить доброкачественность ацетилсалициловой кислоты (т.е. отсутствие в ней примеси салициловой кислоты) можно, используя качественную реакцию на фенольный гидроксил. Если при взаимодействии с хлоридом железа (III) появилось фиолетовое окрашивание, препарат недоброкачественный.

Из производных салициловой кислоты в медицине применяется также п-аминоса-
лициловая кислота (ПАСК). Она используется при лечении туберкулеза и действует как антагонист п-аминобензойной кислоты (см. стр.129).

523. Phenylii salicylas

523. Phenylii salicylas

Phenylium salicylicum

Фениловый эфир салициловой кислоты

С13Н10Оз М. в. 214,22

Описание. Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом.

Растворимость. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте и растворах едких щелочей, легко растворим в хлороформе, очень лег­ко – в эфире.

Подлинность. 0,02 г препарата растворяют в 2 мл спирта и прибавляют 1 каплю раствора хлорида окисного железа; появляется фиолетовое окрашивание.

К 0,02 г препарата добавляют 3-4 капли концентрированной серной кислоты и 1-2 капли воды; ощущается запах фенола. Затем добавляют 1-2 капли формалина; появляется розовое окрашивание.

Температура плавления 42-43°.

Цветность и реакция раствора. 1 г препарата взбалтывают в течение 5 минут с 50 мл свежепрокипяченной и охлажденной воды и фильтруют. Фильтрат должен быть бесцветным и иметь нейтральную реакцию.

Хлориды. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на хлориды (не более 0,01% в препарате).

Сульфаты. 10 мл того же фильтрата должны выдерживать испытание на сульфаты (не более 0,05% в препарате).

Салициловая кислота, салицилат натрия, фенол. 10 мл того же филь­трата не должны окрашиваться от прибавления 1 капли раствора хло­рида окисного железа.

Сульфатная зола и тяжелые металлы. Сульфатная зола из 0,5 г пре­парата не должна превышать 0,1% и должна выдерживать испытание на тяжелые металлы (не более 0,001 % в препарате).

Количественное определение. Около 1 г препарата (точная навеска) помещают в коническую колбу емкостью 100 мл, прибавляют 25 мл 0,5 н. раствора едкого натра, соединяют колбу с обратным холодильником и. погрузив колбу в кипящую водяную баню, нагревают до исчезновения маслянистых капель (1-1 1/2 часа). Раствор охлаждают и избыток ще­лочи оттитровывают 0,5 н. раствором соляной кислоты до устойчивой желтой окраски (индикатор – бромкрезоловый пурпуровый).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,5 н. раствора едкого натра соответствует 0,1071 г C13H10О3, ко­торого в препарате должно быть не менее 99,0%.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Антисептическое средство, применяется внутрь.

Производные фенолокислот

Общая характеристика группы

К этой группе могут быть отнесены сложные эфиры салициловой кислоты и производные амида салициловой кислоты. Салициловая кислота образует сложные эфиры как с органическими кислотами (рис. 2а) за счет взаимодействия с фенольным гидроксилом, так и со спиртами или фенолами (рис. 2б) за счет взаимодействия с карбоксильной группой. Производные амида салициловой кислоты имеют общую формулу, показанную на рис. 2в.

Рис. 2. Производные салициловой кислоты

Сложные эфиры салициловой кислоты

Из группы лекарственных веществ, производных сложных эфиров салициловой кислоты, будет рассмотрена кислота ацетилсалициловая, представляющая собой сложный эфир салициловой и уксусной кислот.

Промышленный способ получения кислоты ацетилсалициловой основан на нагревании смеси салициловой кислоты, уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты:

Кислота ацетилсалициловая — кристаллическое вещество. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Т. пл. 133- 138°С Она мало растворима в воде, но легко растворима в растворах гидроксидов щелочных металлов, этаноле, хлороформе.

Подлинность кислоты ацетилсалициловой подтверждают по ИК-спектру в области 4000-400 см -1 (в дисках с бромидом калия). Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра. УФ-спектр 0,007%-ного раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260-350 нм максимум поглощения при 278 нм, а УФ-спектр 0,001%-ного раствора в 0,1 М растворе серной кислоты в области 220-350 нм — два максимума при 228 и 276 нм и один минимум поглощения при 257 нм.

Для испытания подлинности используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза. Кислоту ацетилсалициловую подвергают гидролизу в щелочной среде:

Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают образование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:

К фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют этанол и концентрированную серную кислоту — образует уксусноэтиловый эфир, имеющий характерный запах:

Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью хлорида железа (III) по образованию фиолетового окрашивания.

Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты и воды ощущается запах уксусной кислоты. Если затем добавить раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание (цветная реакция на салициловую кислоту).

Кислота ацетилсалициловая при взаимодействии с 2%-ными растворами 4-аминоантипирина и гексацианоферрата (III) калия приобретает желтое окрашивание (хлороформное извлечение).

При испытании на чистоту устанавливают содержание примеси свободной салициловой кислоты (не более 0,05%) фотоколориметрическим методом, с использованием в качестве реактива железоаммониевых квасцов, измеряя светопоглощение при длине волны 520 нм. Расчеты выполняют по РСО кислоты салициловой. Обнаруживают также органические примеси и вещества, нерастворимые в растворе карбоната натрия.

Кислоту ацетилсалициловую количественно можно определить цериметрическим методом, основанным на окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой, муравьиной и других алифатических кислот. Химизм и методика определения сходна с цериметрическим определением резорцина.

Для количественного определения кислоты ацетилсалициловой может быть использована реакция щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 М раствора гидроксида натрия (не содержащего карбонатов) и гидролизуют при нагревании на кипящей водяной бане с обратным холодильником (химизм указан при описании испытания на подлинность. Избыток титрованного раствора гидроксида натрия отгитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты.

Для определения кислоты ацетилсалициловой ФС рекомендован способ, основанный на ее нейтрализации без предварительного гидролиза:

Кислоту ацетилсалициловую растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10°С этаноле и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

В результате исследования УФ-спектров поглощения растворов кислоты ацетилсалициловой и других сложных эфиров салициловой кислоты в различных растворителях (вода, этанол, хлороформ, дихлорэтан, 0,1 М раствор гидроксида натрия) разработаны методики их спектрофотометрического определения непосредственным и дифференциальным методами (С. Г Тираспольская).

Описан УФ-спектрофотометрический способ определения кислоты ацетилсалициловой, основанный на предварительном ее гидролизе в щелочной среде до салицилата натрия в присутствии пероксида водорода. Последний ускоряет процесс гидролиза, окончание которого наступает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).

Кислоту ацетилсалициловую хранят в сухом месте, в хорошо укупоренной таре. Она устойчива в сухом воздухе, во влажном — постепенно гидролизуется с образованием кислот уксусной и салициловой.

Кислоту ацетилсалициловую применяют внутрь в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства по 0,25-0,5 г 3-4 раза в день. Исследования последних лет показали, что кислоте ацетилсалициловая в малых дозах оказывает также антитромботическое действие, так как угнетает агрегацию тромбоцитов.

Кислоту ацетилсалициловую называют лекарством XX века. Считают, что указанным ее «лечебный потенциал» не исчерпан. Однако она не лишена побочных явлений, т.к. раздражает слизистую оболочку желудка, может вызвать кровотечение, аллергические реакции и др.

Фармакопея.рф

Pharmacopoeia.ru — сайт о регистрации лекарственных средств в России. Site about registration of Drugs in Russia and EAEU (CIS).

ФС.2.1.0033.15 Салициловая кислота

Содержимое (Table of Contents)

ФС.2.1.0033.15 Салициловая кислота

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Салициловая кислота ФС.2.1.0033.15

Салициловая кислота

Acidum salicylicum Взамен ГФ X, ст. 21

Содержит не менее 99,0 % и не более 101,0 % салициловой кислоты С₇Н₆О₃ в пересчете на сухое вещество.

Описание

Белые или бесцветные мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, без запаха.

Растворимость

Легко растворим в спирте 96 %, растворим в кипящей воде, умеренно растворим в хлороформе, мало растворим в воде.

Подлинность

1. ИК-спектр. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области частот от 4000 до 400 см -1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца салициловой кислоты.
2. Качественная реакция. 0,01 г субстанции растворяют в 10 мл воды. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на салицилаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
3. Качественная реакция. 1,0 г субстанции нагревают с 2 мл серной кислоты концентрированной и выделяющийся газ пропускают через раствор кальция гидроксида; должно появиться помутнение раствора.

Температура плавления

Родственные примеси

Определение проводят методом ВЭЖХ.

Испытуемый раствор. 0,5 г субстанции помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в подвижной фазе (ПФ), доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения А. 10 мг фенола (примесь С) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения Б. 5 мг 4-гидроксибензол-1,3-дикарбоновой кислоты (примесь В) помещают в мерную колбу вместимостью 20 мл, растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения В. 50 мг 4-гидроксибензойной кислоты (примесь А) помещают в мерную колбу вместимостью 100 мл, растворяют в ПФ, доводят объём раствора ПФ до метки и перемешивают.

Раствор сравнения Г. 1 мл раствора сравнения А разбавляют ПФ до
10 мл и перемешивают.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Смесь 1 мл раствора сравнения А, 1 мл раствора сравнения Б и 1 мл раствора сравнения В разбавляют ПФ до 10 мл и перемешивают.

Раствор сравнения Д. 1 мл раствора для проверки пригодности хроматографической системы разбавляют ПФ до 10 мл и перемешивают.

Хроматографируют раствор сравнения Г и раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

Относительные времена удерживания относительно фенола составляют: для 4-гидроксибензойной кислоты – около 0,70; для 4-гидроксибензол-1,3-дикарбоновой кислоты – около 0,90.

Хроматографическая система считается пригодной, если выполняются следующие условия:

— время удерживания третьего пика на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы соответствует времени удерживания пика фенола, полученного на хроматограмме раствора сравнения Г;

— на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками 4-гидроксибензол-1,3-дикарбоновой кислоты и фенола не менее 1,0. Для достижения необходимого разрешения возможно изменить количество уксусной кислоты ледяной в составе подвижной фазы.

Хроматографируют испытуемый раствор и раствор сравнения Д.

На хроматограмме испытуемого раствора площадь пика 4-гидроксибен-зойной кислоты должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Д (не более 0,1 %), площадь пика
4-гидроксибензол-1,3-дикарбоновой кислоты должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Д (не более 0,05 %), площадь пика фенола должна быть не более площади соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Д (не более 0,02 %), площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади пика 4-гидроксиизофталевой кислоты на хроматограмме раствора сравнения Д (не более 0,05 %). Сумма примесей должна быть не более 0,2 %. Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 1,0 % от площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Д.

Хлориды

Не более 0,004 % (ОФС «Хлориды»). 1,5 г субстанции растворяют в 30 мл кипящей воды, охлаждают и фильтруют. Для анализа отбирают 10 мл полученного раствора.

Сульфаты

Не более 0,02 % (ОФС «Сульфаты»). Для определения используют раствор, полученный в испытании «Хлориды».

Сульфатная зола

Не более 0,1 % (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы

Не более 0,002 %. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжёлые металлы» в зольном остатке, полученном после сжигания 0,5 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола»).

Железо

Не более 0,006 % (ОФС «Железо»). Для определения используют сульфатную золу из 0,5 г субстанции.

Потеря в массе при высушивании

Не более 0,5 % (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Около 1,0 г субстанции (точная навеска) высушивают до постоянной массы при температуре 60 ºС.

Микробиологическая чистота

Количественное определение

Около 0,12 г (точная навеска) субстанции растворяют в 30 мл спирта 96 %, прибавляют 20 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида (индикатор – 0,1 мл 0,1 % раствора фенолового красного) до появления красновато-фиолетовой окраски.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 13,81 мг салициловой кислоты С₇Н₆О₃.

Хранение

В хорошо укупоренной упаковке, в защищённом от света месте.