Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты. Производные фенолокислот Салол формула химическая

Кислота салициловая;

Acidum salicylicum

Количественное определение.

Метод ацидиметрии (нейтрализация).

Точную навеску препарата растворяют в воде в колбе с притертой пробкой, прибавляют эфир (для выделения бензойной кислоты), несколько капель смешанного индикатора (1 мл раствора метилового оранжевого и 1 мл раствора метиленового синего) и титруют 0,5М раствором соляной кислоты до появления сиреневой окраски в водном слое.

Хранение. В хорошо укупоренной таре.

Применение. Отхаркивающее средство (порошки, растворы); дезинфицирующее в виде ингаляций 5% раствора при кашле.

См. Учебно-методическое пособие по внутриаптечному контролю: заготовка и фасовка – раствор натрия бензоата (микстура).

Фенолокислоты – производные ароматических кислот, имеют фенольный гидроксил.

Простейший представитель – салициловая кислота.

Химические свойства обусловлены:

1) свойствами бензольного кольца;

2) свойствами – COOH группы;

3) свойствами фенольного гидроксила.

Салициловая кислота содержится в свободном состоянии (цветки ромашки) в эфирных маслах (гвоздичное).

Получение. В 1839 году выделена из ивы (salix).

Синтез по методу Кольбе из фенолята натрия.

Описание. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок, без запаха. Летуч с водяным паром. При осторожном нагревании возгоняется.

Растворимость. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде, легко растворим в спирте, эфире, трудно растворим в хлороформе.

Подлинность.

1) С раствором хлорида окисного железа; появляется сине-фиолетовое окрашивание, исчезающее от прибавления нескольких капель разведенной соляной кислоты и неисчезающее от прибавления нескольких капель разведенной уксусной кислоты.

2) Препарат нагревают с цитратом натрия; ощущается запах фенола.

3) Препарат нагревают с концентрированной серной кислотой и выделяющийся газ пропускают через известковую воду; появляется муть (реакция декарбоксилирования).

4) Водный раствор имеет кислую реакцию.

5) С реактивом Марки (концентрированная серная кислота + формальдегид) образуется малиновое окрашивание при слабом нагревании (образование ауринового красителя).

Количественное определение.

Точную навеску препарата растворяют в нейтрализованном по фенолфталеину спирте и титруют с тем же индикатором 0,1М раствором едкого натра до розового окрашивания.

УЧ=1, формула прямого титрования

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение. Антиceптическое, кератолитическое средство. Применяют наружно в виде спиртовых растворов, мазей как бактерицидное; специфическое средство при суставном ревматизме, разрушающее ороговевшую ткань.

Сама салициловая кислота применяется как антисептическое средство только наружно, т.к. обладает ярко выраженным раздражающим действием. Внутрь применяются только ее производные:

1. Соли, образованные за счет – COOH группы (натрия салицилат).

2. Амид салициловой кислоты (салициламид).

3. Эфиры, образованные за счет фенольного гидроксила (ацетилсалициловая кислота).

4. Эфиры, образованные за счет – COOH группы (фенилсалицилат).

Производные фенолокислот

Общая характеристика группы

К этой группе могут быть отнесены сложные эфиры салициловой кислоты и производные амида салициловой кислоты. Салициловая кислота образует сложные эфиры как с органическими кислотами (рис. 2а) за счет взаимодействия с фенольным гидроксилом, так и со спиртами или фенолами (рис. 2б) за счет взаимодействия с карбоксильной группой. Производные амида салициловой кислоты имеют общую формулу, показанную на рис. 2в.

Рис. 2. Производные салициловой кислоты

Сложные эфиры салициловой кислоты

Из группы лекарственных веществ, производных сложных эфиров салициловой кислоты, будет рассмотрена кислота ацетилсалициловая, представляющая собой сложный эфир салициловой и уксусной кислот.

Промышленный способ получения кислоты ацетилсалициловой основан на нагревании смеси салициловой кислоты, уксусного ангидрида и концентрированной серной кислоты:

Кислота ацетилсалициловая — кристаллическое вещество. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Т. пл. 133- 138°С Она мало растворима в воде, но легко растворима в растворах гидроксидов щелочных металлов, этаноле, хлороформе.

Подлинность кислоты ацетилсалициловой подтверждают по ИК-спектру в области 4000-400 см -1 (в дисках с бромидом калия). Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра. УФ-спектр 0,007%-ного раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260-350 нм максимум поглощения при 278 нм, а УФ-спектр 0,001%-ного раствора в 0,1 М растворе серной кислоты в области 220-350 нм — два максимума при 228 и 276 нм и один минимум поглощения при 257 нм.

Для испытания подлинности используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза. Кислоту ацетилсалициловую подвергают гидролизу в щелочной среде:

Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают образование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:

К фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют этанол и концентрированную серную кислоту — образует уксусноэтиловый эфир, имеющий характерный запах:

Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью хлорида железа (III) по образованию фиолетового окрашивания.

Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты и воды ощущается запах уксусной кислоты. Если затем добавить раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание (цветная реакция на салициловую кислоту).

Кислота ацетилсалициловая при взаимодействии с 2%-ными растворами 4-аминоантипирина и гексацианоферрата (III) калия приобретает желтое окрашивание (хлороформное извлечение).

При испытании на чистоту устанавливают содержание примеси свободной салициловой кислоты (не более 0,05%) фотоколориметрическим методом, с использованием в качестве реактива железоаммониевых квасцов, измеряя светопоглощение при длине волны 520 нм. Расчеты выполняют по РСО кислоты салициловой. Обнаруживают также органические примеси и вещества, нерастворимые в растворе карбоната натрия.

Кислоту ацетилсалициловую количественно можно определить цериметрическим методом, основанным на окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой, муравьиной и других алифатических кислот. Химизм и методика определения сходна с цериметрическим определением резорцина.

Для количественного определения кислоты ацетилсалициловой может быть использована реакция щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 М раствора гидроксида натрия (не содержащего карбонатов) и гидролизуют при нагревании на кипящей водяной бане с обратным холодильником (химизм указан при описании испытания на подлинность. Избыток титрованного раствора гидроксида натрия отгитровывают 0,5 М раствором хлороводородной кислоты.

Для определения кислоты ацетилсалициловой ФС рекомендован способ, основанный на ее нейтрализации без предварительного гидролиза:

Кислоту ацетилсалициловую растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10°С этаноле и титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин).

В результате исследования УФ-спектров поглощения растворов кислоты ацетилсалициловой и других сложных эфиров салициловой кислоты в различных растворителях (вода, этанол, хлороформ, дихлорэтан, 0,1 М раствор гидроксида натрия) разработаны методики их спектрофотометрического определения непосредственным и дифференциальным методами (С. Г Тираспольская).

Описан УФ-спектрофотометрический способ определения кислоты ацетилсалициловой, основанный на предварительном ее гидролизе в щелочной среде до салицилата натрия в присутствии пероксида водорода. Последний ускоряет процесс гидролиза, окончание которого наступает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).

Кислоту ацетилсалициловую хранят в сухом месте, в хорошо укупоренной таре. Она устойчива в сухом воздухе, во влажном — постепенно гидролизуется с образованием кислот уксусной и салициловой.

Кислоту ацетилсалициловую применяют внутрь в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства по 0,25-0,5 г 3-4 раза в день. Исследования последних лет показали, что кислоте ацетилсалициловая в малых дозах оказывает также антитромботическое действие, так как угнетает агрегацию тромбоцитов.

Кислоту ацетилсалициловую называют лекарством XX века. Считают, что указанным ее «лечебный потенциал» не исчерпан. Однако она не лишена побочных явлений, т.к. раздражает слизистую оболочку желудка, может вызвать кровотечение, аллергические реакции и др.

Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты. Производные фенолокислот Салол формула химическая

Фенилсалицилат гидролизуется в щелочной среде кишечника и высвобождает фенол и салициловую кислоту, которые денатурируют молекулы белка. В кислой среде желудка фенилсалицилат не распадается и не раздражает желудок (а также пищевод и ротовую полость). Образующаяся в тонком кишечнике салициловая кислота оказывает жаропонижающее и противовоспалительное действие, а фенол подавляет патогенную кишечную микрофлору, оба вещества дезинфицируют мочевые пути, частично выделяясь почками из организма. В сравнении с современными противомикробными средствами фенилсалицилат значительно менее активен, но он является малотоксичным, а также не вызывает дисбактериоза и прочих осложнений и часто используется в амбулаторной практике.

Показания

Патология мочевыводящих путей (пиелит, цистит, пиелонефрит) и кишечника (энтероколит, колит).
Способ применения фенилсалицилата и дозы
Фенилсалицилат принимается внутрь, 3 – 4 раза в день по 0,25 – 0,5 г (часто вместе с вяжущими препаратами, спазмолитиками и другими средствами).

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность, почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Побочные действия фенилсалицилата

Взаимодействие фенилсалицилата с другими веществами

Передозировка

Торговые названия препаратов с действующим веществом фенилсалицилат

Комбинированные препараты:
Фенилсалицилат + [Рацементол]: Ментол 1 г, фенилсалицилат 3 г, вазелиновое масло 96 г;
Белладонны листьев экстракт + Фенилсалицилат: Бесалол.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Фенилсалицилат

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Фенилсалицилат

Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Практически нерастворим в воде, растворим (1:10) в спирте и растворах едких щелочей, легко растворим в в хлороформе, очень легко — в эфире.

Фармакология

Гидролизуясь в щелочном содержимом кишечника, высвобождает салициловую кислоту и фенол, денатурирующие белковые молекулы. Фенилсалицилат не распадается в кислом содержимом желудка, не раздражает его (а также полости рта и пищевода) слизистую оболочку. Образующийся в тонком кишечнике фенол подавляет патогенную микрофлору кишечника, а салициловая кислота оказывает противовоспалительное и жаропонижающее действия, оба соединения, частично выделяясь из организма почками, дезинфицируют мочевые пути. Фенилсалицилат значительно менее активен в сравнении с современными противомикробными препаратами, но он малотоксичен, не вызывает дисбактериоза и других осложнений и часто применяется в амбулаторной практике.

Применение вещества Фенилсалицилат

Заболевания кишечника (колит, энтероколит) и мочевыводящих путей (цистит, пиелит, пиелонефрит).

Фенилсалицилат (салол) является эфиром салициловой кислот и фенола. Впервые он был получен М В. Ненцким в 1886 г. Учитывая раздражающее действие салициловой кислоты, он стремился найти такой препарат, который бы, сохраняя антисептические свойства фенола,не обладал ядовитым свойством фенола и раздражающим действием кислоты. С этой целью он заблокировал карбоксильную группу в салициловой кислоте и получил эфир ее с фенолом. Исследования показали, что фенилсалицилат, проходя через желудок, не изменяется, а в щелочной среде кишечника омыляется с образованием натриевых солей салициловой кисты и фенола, которые и оказывают лечебное действие. Так как омыление происходит медленно, продукты омыления салола поступают в организм постепенно и не накапливаются в больших количествах, что обеспечивает более длительное действие препарата. Этот принцип введения в организм сильнодействующих веществ в виде их сложных эфиров вошел в литературу как «принцип салола» М. В. Ненцкого и использовался в дальнейшем для синтеза многих лекарственных препаратов.

Фенилсалицилат получают синтетически. Наиболее распространенным и общепринятым методом является следующий:

Полученный препарат очищают перекристаллизацией из спирта

Описание. Бесцветные кристаллы со слабым запахом. В воде нерастворимы. Растворимы в спирте, хлороформе и очень хорошо в эфире. За счет фенольного гидроксила растворяется в щелочах. Дает эвтектические смеси с камфарой, тимолом, ментолом. Имеет очень низкую температуру плавления (42-43 0 С).

1.1. На фенольный гидроксил. Реакцию проводят с раствором FeCI 3 – фиолетовое окрашивание.

1.2. С реактивом Марки, подобно другим фенолам, препарат дает красное окрашивание (ауриновый краситель)

1.3. Фенилсалицилат при омылении образует салицилат натрия и фенолят, которые идентифицируются соответствующими реакциями.

Если после омыления смесь подкисляют, выделится свободная салициловая кислота в виде характерных игольчатых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают и определяют температуру плавления.

Испытание на чистоту. Определяют отсутствие примесей салициловой кислоты, салицилата натрия, фенола и предельным содержанием (соответственно эталонам) примесей хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов.

1.Метод омыления. В основе метода лежит реакция щелочного гидролиза. Навеску кипятят в колбе с обратным холодильником с определенным объемом стандартного раствора NaOH в течении определенного времени. После охлаждения реакционной смеси избыток NaOH оттитровывают стандартным раствором HCI (индикатор бромкрезоловый пурпуровый)

NaOH + HCI→ NaCI+ H 2 O

2. Метод броматометрии обратное титрование по продуктам омыления:

3. Метод ацидиметри по салицилату натрия, образующемуся после щелочного гидролиза.

После омыления препарата с индикатором метиловым красным нейтрализуют кислотой избыток не связавшейся щелочи (до ясно видимого розового цвета). Одновременно нейтрализуется и фенолят натрия, гидролизующийся в процессе титрования. Салицилат натрия далее титруется кислотой по метиловому оранжевому в присутствии эфира. Количество кислоты, пошедшее на титрование салицилата, пересчитывают на фенилсалицилат.

Применение. Применяется внутрь в порошках и таблетках при заболеваниях кишечника.

Хранение. В хорошо закупоренных банках, лучше из темного стекла.

Контрольные вопросы для закрепления:

1.Каким реактивом можно отличить фенилсалицилат от кислоты ацетилсалициловой?

2. Какой общий метод количественного определения фенилсалицилата и кислоты ацетилсалициловой?

3. Какие образуются продукты при кислотном гидролизе кислоты ацетилсалициловой?

1. Глущенко Н.Н., Плетнева Т.В., Попков В.А. Фармацевтическая химия. М.: Академия, 2004.- 384 с. с. 221-228

2. Государственная фармакопея Российской Федерации/ Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008.-704с.:ил.

1. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 1-М: Медицина, 1987. – 336 с.

2. Государственная фармакопея 11 изд., вып. 2-М: Медицина, 1989. – 400 с.

3. Беликов В. Г.Фармацевтическая химия. – 3-е изд., М., МЕДпресс-информ- 2009. 616 с:ил.

1. Фармацевтическая библиотека [Электронный ресурс].

2. Фармацевтические рефератики – Фармацевтический образовательный портал [Электронный ресурс]. URL: https://pharm-eferatiki.ru/pharmtechnology/

3. Компьютерное сопровождение лекции. Диск 1СD-RW.

Препараты сложных эфиров салициловой кислоты

1. Кислота ацетилсалициловая.

Acidum acetylsalicylicum – салициловый эфир уксусной кислоты.

Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха или со слабым запахом. Т. пл. = 133-138 о С. Слабокислый вкус. Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, растворим в эфире, хлороформе. Растворим в растворе NaOH и соды (NaHCO 3 , NaCO 3).

Слово «аспирин» произошло от слов ацетил + спираевая кислота, старое название салициловой кислоты.

Отсутствие салициловой кислоты, влаги, уксусной кислоты.

2. Метилсалицилат, Methylii salicylas.

Метиловый эфир салициловой кислоты

ρ = 1,176 – 1,184 г/см 3 , η 20 Д = 1,535 – 1,538, Т пл = 8°С, Т кип = 223°С

Встречается во многих растениях, впервые обнаружен как душистое начало гаултериевого масла. Бесцветная или желтоватая жидкость с характерным сильным ароматическим запахом.

Получают нагреванием смеси салициловой кислоты с избытком метанола в присутствии концентрированной серной кислоты.

Определяют отсутствие влаги и кислотность.

Phenylii salycilas, фениловый эфир салициловой кислоты, Салол, Salolum.

Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Т пл = 42 – 43°С

Дает эвтектические смеси с камфорой, тимолом, ментолом.

Практически не растворим в воде, растворим в этаноле и других растворителях, в растворе NaOH, не растворим в NaHCO 3 .

Впервые получен в 1886 году Н.В. Ненцким.

Реакция конденсации салицилата и фенолята натрия в присутствии трихлороксида фосфора.

Связь строения с физиологическим действием.

Происходит блокирование фенольного гидроксила фенола и карбоксильной группы салициловой кислоты в сложную эфирную группу. Это «принцип салола» широко используется при синтезе лекарственных препаратов (принцип введения сильнодействующих веществ в виде их сложных эфиров).

Применение этих трех соединений в медицине основано на том, что целебным действием обладает сама салициловая кислота. Абсорбируясь стенками кишечника, но, будучи довольно сильной кислотой, она вызывает неприятное раздражение при приеме через рот. Раздражающее действие устраняют этерификацией карбоксильной группы метиловым спиртом или фенолом, а также ацетилированием, ацетильное производное обладает менее кислым характером. Все три эфира – метилсалицилат, аспирин и салол не гидролизуются в заметной степени при соприкосновении со слабокислым желудочным соком и проходят через желудок, не оказывая вредного действия на чувствительные ткани, но, спускаясь в кишечный тракт, эфиры гидролизуются под влиянием щелочи с выделением свободной салициловой кислоты.

Представляет собой смесь Д,L-лизина ацетилсалицилата и глицина в соотношении 9:1

в цвиттер ионной форме

Д,L – лизина ацетилсалицилат

Белый кристаллический порошок

Действие аналогично ацетилсалициловой кислоте. Он оказывает противовоспалительное, жаропонижающее, антитромбическое действие.

Назначают внутримышечно или внутривенно при тромбозах, в том числе коронарных и мозговых сосудах, гипертермии, некоторых болевых синдромах.

Форма выпуска – флаконы по 1 г (содержат 0,5 г аспирина). Перед введением растворяют в 5 мл воды для инъекций. Как обезболивающее средство вводят по 5-10 мл 1-3 раза в сутки в течение 3-10 дней.

Хранение: +4-10 о С в защищенном от света месте, раствор можно хранить не более 30 минут.

Все препараты хранят в сухом месте, в хорошо закупоренных банках.

Ацетилсалициловая кислота с некоторыми веществами основного характера (NaCO 3 , уротропин) дает легко отсыревающие смеси, что необходимо учитывать при выписывании рецептов.

Салициловая кислота и ее производные

Салициловая (о-оксибензойная кислота) проявляет свойства карбоновых кислот и фенолов. Она является более сильной кислотой, чем бензойная кислота. Салициловая кислота проявляет жаропонижающий и антиревматический эффект, но как сильная кислота обладает раздражающим действием на ЖКТ и не используется для внутреннего употребления.

Повышенные кислотные свойства салициловой кислоты связаны с устойчивостью ее аниона, стабилизированного за счет образования внутримолекулярной водородной связи:

Салициловая кислота образует соли при взаимодействии с щелочами и с гидрокарбонатом натрия:

Салицилат натрия используется при лечении ревматизма.

В медицине используются сложные эфиры салициловой кислоты по карбоксильной группе – метилсалицилат и фенилсалицилат. Метилсалицилат получают при взаимодействии салициловой кислоты с метиловым спиртом в присутствии концентрированной серной кислоты (обычные условия этерификации):

Для получения фенилсалицилата карбоксильную группу салициловой кислоты предварительно активируют (фенолы не ацилируются карбоновыми кислотами из-за своей пониженной нуклеофильности):

Метилсалицилат оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и обезболивающее действие, но применяется только наружно в составе мазей. Фенилсалицилат (салол) применяется при кишечных инфекциях. Его действие связано со способностью гидролизоваться в щелочной среде кишечника с высвобождением фенола.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин) – это сложный эфир салициловой кислоты по фенольному гидроксилу. Ее получают ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом:

Ацетилсалициловая кислота обладает жаропонижающим и противовоспалительным действием.

При неправильном хранении (повышенная влажность и температура) ацетилсалициловая кислота способна гидролизоваться, т.е. в препарате появляется примесь свободной салициловой кислоты.

Такой препарат применять нельзя, т.к. салициловая кислота раздражает слизистую ЖКТ и обладает ульцерогенным действием. Определить доброкачественность ацетилсалициловой кислоты (т.е. отсутствие в ней примеси салициловой кислоты) можно, используя качественную реакцию на фенольный гидроксил. Если при взаимодействии с хлоридом железа (III) появилось фиолетовое окрашивание, препарат недоброкачественный.

Из производных салициловой кислоты в медицине применяется также п-аминоса-
лициловая кислота (ПАСК). Она используется при лечении туберкулеза и действует как антагонист п-аминобензойной кислоты (см. стр.129).