Что такое нмг при беременности. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Применение при нарушениях функции почек

Что такое нмг при беременности. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Применение при нарушениях функции почек

Опубликовано Редакция в 2/26/13 • Категории Медицинский 01 (2013)

Лариса Ивановна Мальцева – главный акушер-гинеколог ПФО, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессор

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.

Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.

— Что такое низкомолекулярные гепарины?

— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.

— С чем это связано?

— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.

— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?

В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.

— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?

— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.

Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.

Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Сердюк Г. В., Баркаган З. С.

Текст научной работы на тему «Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности»

медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонаталогии / Клинические лекции, тезисы докладов. М., 2005. С. 21-23.

4.Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Ходоренко С.А. и др. Опыт приме-нения препарата НовоСевен в терапии терминальных кровотечений // Омский научный вестник. – 2005. № 30 (№ 1). С. 86-87.

5.Баркаган З.С., Мамаев А.Н., Цывкина Л.П. и др. Опыт использования рекомбинантного фактора Vila в терапии кровотечений после хирургического лечения онкологических заболеваний // Современные технологии в онкологии. Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. 2005. Т. 2. С. 263.

6.Плющ О.П., Копылов К.Г., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Якунина Л.Н., Вдовин В.В., Чернов В.М., ПапаянЛ.П., Андреева Т.А., Баркаган З.С., Цывкина Л.П. Новая технология остановки и профилактики кровотечений в клинической практике // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2. № 2. С. 83-87.

7.Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М., Копылов К.Г., Папаян Л.П., Якунина Л.Н., Вдовин В.В., Чернов В.М., Баркаган З.С., Буевич Е.И., Цывкина Л.П. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике. Пособие для врачей-гематологов. М.: МаксПресс, 2004. 12 с.

8.Плющ О.П., Андреев Ю.Н., Городецкий В.М. и др. Рекомбинантный активированный фактор VII в клинической практике. Пособие для врачей-гематологов // Проблемы гематологии и переливания крови. 2004. № 1. С. 5-10.

9.Румянцев А.Г., Бабкова Н.В., Чернов В.М. Применение рекомбинантного активированного фактора коагуляции VII в клинической практике. Обзор литературы // Гематология и трансфузиология. 2002. № 5. С. 36-41.

10.Шулутко Е.М., Щербакова О.В., Синауридзе Е.М., Васильев С.А. Возможности применения рекомбинантного фактора VIta для остановки кровотечений // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонаталогии. Клинические лекции, тезисы докладов. М., 2005. С. 23-25.

11.Bianchi A. Jackson D., Maitz P., Thanakrishnan G. Treatment of bleeding with factor VIIa in patients with extensive burns. Thromb. Haemost., 2004, 91:203-204.

12.Chuansumrit A., Chantrarojanasiri T., Isarangkura P. et al. Recombinant activated factor VII in children with acute bleeding resulting from liver failure and disseminated intravascular coagulation. Blood Coagul. Fibrinolysis, 2000, 11, suppl.1:101-103.

13.Citak F.E., Akkaya E., Ezer D., et al. Recombinant activated factor VII for severe gastrointestinal bleeding after chemotherapy in children with leukemia. /Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 338. P. 155.

14.Citak F.S., Uysal Z., Estem N. et al. Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven) in the management of cardiac surgery under cardiopulmonary bypass in a patient with congenital FVIIa deficiency / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 346. P. 157.

15.Friederich P.W., Henny C.P., Messeline E.J. et al. Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled trial. Lancet, 2003, 361:201-205.

16.Gilmaz S., Irken G., Tflrker M. et al. Use of recombinant activated factor VII in postoperative life threating intraabdominal bleeding in a case with amiloi-dosis / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 361. P. 162-163.

17.Moscardo F, Perez F, Rubia J. et al. Successful treatment of severe intraabdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII. Br. J.Haematol. 2001, 113:174-176.

18.Sacioglu Z., Aydogan G., Acici F. et al. rVIIA in our cases of coagenital factor VII deficiency / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 343. P. 25.

19.Sarper N., Zengin E., Corapcioglu F Successful tooth extraction with two doses of RFVIIA in a patient with Bernard-Soulier syndrome / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 364. P. 363.

20. Savic I., Drosovic I., Popovic S. Use of recombinant factor VIIA (NovoSeven) in the treatment of patient with type I von Willebrand’s disease with refractory gastrointestinal bleeding / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 362. P. 163.

21.Simsir I.Y, Sohin F., Sinetir A. et al. Effective use of high dose recombinant factor VIIA in the treatment of hemorrhagic cystitis induced by cyclophosphamide in a patient with CLL / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr 738. P. 303-304.

22.White B., McHale G., Ravi N. et al. Successful use of recombinant factor VIIa in the management of post-surgical intra-abdominal haemorrhage. Br. J.Haematol. 1999, 107 (3):677-678.

23.Yilmaz D., Kavaka K., Balkan E. Use of recombinant factor VIIA for severe bleeding episodes in children without congenital hemorrhagic disorders / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 360. P. 162.

24.Zafer S., Gtnofll A., Akici F. et al. r VIIA use in our patients with glanzman thrombastenia / Turkish J. Haematol. 2005. V. 22. Suppl. Abstr. 353. P. 159-160.

Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (Фраксипарина) при беременности

Г.В. Сердюк, З.С. Баркаган Алтайский филиал ГНЦ РАМН и ЦНИЛ Алтайского медицинского университета,

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза. Наиболее частой причиной таких нарушений, в 35-42 % случаев, является первичный антифос

фолипидный синдром (АФС), приводящий не только к таким акушерским осложнениям, как упорное невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, синдром задержки внутриутробного развития плода, гестозы, но и к рецидивирующим тромбозам различной локализации [4, 5, 8-10, 12]. Вместе с тем, первичный АФС далеко не единственный вид нарушений гемостаза, приводящих к акушерским осложнениям. Так, дефицит физиоло гических антикоагулянтов (плазменного антитромбина III, протеинов С и S), резистентность фактора Va к активированному протеину C, гипергомоцистеинемия, синдром липких тромбоцитов и другие также являются причиной различных осложнений беременности [5, 6, 8-9, 16].

Вместе с тем, наличие гестоза (преэклампсии) приводит к эндотелиозу и патологической активации разных звеньев системы гемостаза (клеточного, коагуляционного и др.), являясь причиной нарушения кровообращения плацентарного ложа и самой плаценты.

В связи с вышеизложенным становится понятно, что профилактика и терапия тромботических осложнений в настоящее время является актуальной, поскольку именно с этими причинами во многом связаны акушерские осложнения и материнская смертность.

Современная фармакотерапия обогатилась большим числом высоко эффективных антитром-ботических лекарственных средств, воздействующих на разные звенья системы гемостаза,

Тромбоэмболические осложнения во время беременности и низкомолекулярный гепарин

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, осложнения, инфаркт, инсульт, инфекция, Далтепарин, Фрагмин

Особенно высокий риск тромбоэмболических осложнений при беременности характерен для женщин с тромбозами в анамнезе. По ретроспективным данным частота рецидивов ВТЭ в последующую беременность достигает 15% (19), что может свидетельствовать о важной роли генетических факторов в развитии тромбоэмболических осложнений.

Однако несмотря на столь тщательное изучение факторов риска ВТЭ причина развития этого осложнения остается не известной приблизительно в половине случаев (т.е. наблюдаются так называемые идиопатические тромбозы) (16). В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли тромбофилических состояний в развитии как тромбоэмболических, так и акушерских осложнений. Под тромбофилией понимают наследственные или приобретенные (АФС) аномалии в системе гемостаза, предполагающие к развитию тромбозов.

Исследования последних лет свидетельствуют о четкой связи генетических тромбофилий и АФС с такими осложнениями беременности, как синдром потери плода, внутриутробная задержка роста плода (ЗВУРП), внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), тяжелые формы гестоза (20, 21, 22). Если ранее роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности рассматривалась только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа, то в настоящее время взгляды на патогенетическое влияние тромбофилии значительно расширились. Это связано с изучением роли системы гемостаза и нетромботических эффектов тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.

При ряде тромболических состояний риск ВТЭ повышается более чем в 100 раз, особенно при наличии гомозиготных, мультигенных форм тромбофилии или комбинированных форм (генетические тромбофилии + АФС) (23). В различных исследованиях показана взаимосвязь между развитием ВТЭ во время беременности и наличием таких мутаций, как FV Leiden, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR C677C, дефектов антикоагулянтной системы (дефицит антитромбина III, протеинов С и S) (24-27).

Резистентность к активированному протеину С встречается в среднем у 3-7% среди европейской популяции и у 20-30% пациентов с тромбозами (28). Классическим примером резистентности к АРС является мутация FV Leiden, при которой фактор V и VIII становятся нечувствительными к инактивирующему влиянию протеина С, что приводит к избыточному формированию тромбина и торможению фибринолиза (рисунок 1). Резистентность к АPC также может иметь место и при других мутациях фактора V (FV Hong-Kong, FV Cambridge, HRII-гаплотип), а также при целом ряде приобретенных факторов, включая циркуляцию АФА и, что немаловажно, может сопровождать физиологическое течение беременности. В исследовании А. Gerhardt и соавт. (2000) у женщин с эпизодами ВТЭ во время беременности мутация FV Leiden выявлена почти в половине случаев (43,7%), в то время как в контрольной группе – только у 7,7% (29).

При сохранении прокоагулянтной активности фактора V повреждается его антикоагулянтная функция. Вследствие АРС-резистентности не происходит деградация факторов Va и VIIIa. Это приводит к увеличению образования тромбина и возникновению состояния гиперкоагуляции.

Связываясь с тромбомодулином на эндотелиальной поверхности, тромбин увеличивает синтез TAPI. TAPI ингибирует фибринолиз путем отщепления лизилового фрагмента от молекул фибрина, что предотвращает ее связывание с плазмином и t-PA.

Помимо генетических причин резистентности к АРС, существует и целый ряд приобретенных факторов.

Причины приобретенного дефицита протеина С и резистентности к АРС:

• антифосфолипидный синдром;
• ДВС-синдром;
• тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
• тяжелый гестоз;
• заболевания печени;
• послеоперационный период;
• инфекция, сепсис;
• злокачественные новообразования;
• острый респираторный ди­стресс-синдром; гемолитико-уремический синдром;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• прием оральных контрацептивов;
• уремия (нарушение активности протеина С при гемодиализе);
• нарушение синтеза протеина С;
• дефицит витамина К;
• терапия L-аспарагиназой, метотрексатом, 5-фторурацилом;
• терапия непрямыми антикоагулянтами.

Резистентность к активированному протеину С усугубляется при циркуляции антифосфолипидных антител. При наличии физиологической резистентности к протеину С, которая развивается во время беременности, может произойти декомпенсация системы гемостаза и развитие тромбоза.

Мутация протромбина G20210A ассоциируется с повышением уровня протромбина (активность фактора II достигает 130% и выше) и выявляется у 2-5% здорового населения. При этой мутации риск ВТЭ повышается в среднем в 3 раза (1). Мутация протромбина G20210A была выявлена у 16,9% беременных с ВТЭ по сравнению с 1,3% в контрольной группе (29).

До 40% пациентов с тромбозами имеют комбинированные формы тромбофилии: сочетание мутации FV Leiden с мутацией протромбина G20210A. При этом риск тромбозов повышается в 50-80 раз, т.е. риск ВТЭ становится сопоставимым с таковым при гомозиготной мутации FV Leiden (30).

Нарушения в системах протеина С и протеина S встречаются в среднем c частотой 0,14-0,5% в общей популяции и у 3,2% пациентов с тромбозами. Риск развития тромбоза во время беременности составляет от 3 до 10% для пациенток с дефицитом протеина С и до 6% для пациенток с дефицитом протеина S. В послеродовом периоде риск тромбозов повышается до 7-19% для пациенток с дефицитом протеина С и до 7-22% для пациенток с дефицитом протеина S (1, 31).

Имеющиеся на сегодня данные по риску развития тромбоэмболических осложнений во время беременности при наличии дефицита естественных антикоагулянтов представлены в таблице 1.

АФС является одним из наиболее важных факторов риска тромбоэмболических осложнений во время беременности. В настоящее время под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий клинические признаки и лабораторные данные, – наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и/или венозными тромбозами и/или акушерскими осложнениями (34). Для установления диагноза АФС достаточно одного лабораторного и одного клинического критерия. Во время беременности тромбозы манифестируют у 30% пациенток с АФС (35). Риск рецидива ВТЭ при АФС значительно выше, чем в общей популяции и достигает 70% (36).

Современные критерии антифосфолипидного синдрома (34):

• венозный или артериальный тромбоз;
• акушерские осложнения – гибель морфологически нормального плода при сроке беременности > 10 недель, преждевременные роды ( 15 мкмоль/л) выявляется с частотой приблизительно 10% (31). Ряд исследователей не считают мутацию MTHFR C677T фактором повышенного риска ВТЭ как в общей популяции, так и во время беременности (26, 37, 38). В то же время другие исследователи придерживаются абсолютно противоположной точки зрения. Так, по данным последнего эпидемиологического исследования, проведенного в России, при наличии мутации MTHFR C677T риск развития ВТЭ увеличивается в 3 раза (39). Дальнейшее изучение роли гипергомоцистеинемии для развития ВТЭ во время беременности представляется весьма важным. Во-первых, женщины в экономически развитых западных странах с ранних сроков беременности получают фолиевую кислоту в качестве витаминной добавки, что способствует снижению уровня гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия является единственной наследственной аномалией гемостаза, которая сравнительно компенсируется при применении такой простой терапии, как фолиевая кислота, витамины В₆, В₁₂. Для нашей страны характерна более высокая морбидность населения, отсутствие концепции здорового образа жизни и, соответственно, дефицит в пищевом рационе необходимых витаминов, антиоксидантов и, в первую очередь, непосредственно фолиевой кислоты. Данные наших ученых свидетельствуют о повышении риска не только гестозов и синдрома потери плода, но и острых сосудистых нарушений (ПОНРП, ВТЭ) при наличии мутации MTHFR C677T (22, 40). Актуальность этой проблемы связана еще и с тем, что мутация MTHFR является наиболее распространенной генетической аномалией гемостаза и выявляется в общей популяции в 10-20% случаев (31).

В настоящее время активно изучается роль генетических дефектов фибринолиза в повышении риска артериальных и венозных тромбозов. Доказана связь мутации t-PA I/D с увеличением риска венозных тромбозов в общей популяции (41, 42). Поскольку фактор XII вовлекается не только в контактную активацию коагуляционного каскада, но и в генерацию плазмина, его дефицит в большей степени связан с развитием не геморрагических тромботических осложнений (рисунок 2). В европейской популяции выраженный дефицит фактора XII выявляется у 1,5-3% населения и у 9-15% пациентов с ВТЭ (43). У носителей мутации 46ТТ риск ВТЭ возрастает в 3 раза (44).

PAI-1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности в отношении активатора плазминогена в плазме крови и тем самым играет важную роль в регуляции фибринолиза. Наиболее частый полиморфизм 4-гуанодина (4G/5G) в промоторе PAI-1 ассоциируется с повышенной активностью PAI-1. Частота полиморфизма PAI-1 в общей популяции достигает 20%. При варианте 4G/4G уровень PAI-1 повышается на 25% (31). Обнаружена связь между повышенным уровнем PAI-1 и метаболическим синдромом, сахарным диабетом, гиперлипидемией. Это объясняет увеличение риска атеротромботических осложнений при наличии мутации PAI-1 (45).

Фактор XII является активатором свертывания крови по внутреннему пути, но еще и регулятором фибринолиза. Фактор XIIa способствует активации каллекреина, который в свою очередь поддерживает u-PA-зависимую активацию плазмина. ВМК – высокомолекулярный киноген; u-PA – активатор плазминогена урокиназного типа.

Большое значение имело открытие и изучение нетромботических эффектов тромбофилий, в частности, их влияния на процессы имплантации и инвазии трофобласта. Обнаружена взаимосвязь между гипофибринолизом и такими акушерскими осложнениями, как синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, гестозы (46-48). В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Недостаточная инвазия трофобласта в дальнейшем определяет феномен эндотелиальной дисфункции при гестозе.

Нами было обследовано 47 пациенток с тромбоэмболическими осложнениями во время беременности (средний возраст 28 ± 5,2 года). Группа I составила 47 пациенток с тромбозами: подгруппа 1 (n = 27) – пациентки с тромбозами в предыдущую беременность, подгруппа 2 (n = 20) – пациентки с тромбозами в настоящую беременность; группу II (контрольную) составили здоровые беременные (n = 40). Все женщины были обследованы на генетические тромбофилии (метод ПЦР) и антифосфолипидные антитела (АФА): волчаночный антикоагулянт (ВА) (тест с ядом гадюки Рассела), антикардиолипины (аКЛ), анти-бета2-гликопротеин I (метод ELISA). Базовая терапия при подготовке и на протяжении всей беременности у пациенток с тромбозами в анамнезе (подгруппа 1) включала низкомолекулярный гепарин (НМГ) под контролем D-димера (ELISA), антиоксиданты – омега 3, витамины группы В, фолиевую кислоту (до 4 мг/сут в случае гипергомоцистеинемии), а также аспирин (80-100 мг/сут) (во II триместре и примерно до 34 недель беременности) и натуральный прогестерон при АФС. У женщин с тромбоэмболическими осложнениями во время беременности антикоагулянтная терапия была начата после развития клинических симптомов.

У 26 (55%) пациенток тромбозы развились во время беременности (с 20 по 38 неделю), у 21 пациентки – в послеродовом периоде. У 7 из них тромбозы возникли после экстренного кесарева сечения. У 9 (19%) пациенток ВТЭ были рецидивирующими. У 26 (55%) выявлена ТЭЛА, у 20 пациенток (42,5%) – ТГВ, у одной пациентки в послеродовом периоде развился тромбоз яичниковой вены.

Обращает на себя внимание более высокая частота тромбозов в семейном анамнезе у пациенток с ВТЭ (в 38% случаев по сравнению с 8,5% в контрольной группе женщин с физиологической беременностью), что может указывать на наличие генетической предрасположенности к тромбозам у таких пациенток.

Важно отметить, что даже при тщательном анализе факторов риска дополнительные факторы развития тромбоза не были обнаружены у 36% пациенток.

Обнаружение крайне высокой частоты тяжелых акушерских осложнений в личном анамнезе у пациенток с ВТЭ (таблица 2) позволило еще до проведения исследований системы гемостаза сделать предположение о наличие тромбофилических состояний.

При анализе генетических форм тромбофилии и АФС у пациенток с ВТЭ получены следующие результаты (рисунок 3):

• в 100% случаев обнаружены генетические формы тромбофилии;
• у каждой пациентки выявлено по 4-6 форм тромбофилии (мультигенная тромбофилия обнаружена в 100%), включая одну или несколько гомозиготных форм (100%);
• в 85% случаев выявлены мультигенные дефекты фибринолиза;
• в 59% случаев обнаружены антифосфолипидные антитела;
• в контрольной группе достоверно реже выявлялись генетические тромбофилии (20%), циркуляция АФА (5%), мультигенные тромбофилии (15%), гомозиготные формы (5%), не было обнаружено наиболее тромбогенных мутаций (FV Leiden, мутации протромбина G20210A).

У пациенток с тромбозами в настоящую беременность после появления симптомов применялись терапевтические дозы НМГ под контролем D-димера до родов и после в течение минимум 6 недель. Летальный исход, связанный с массивной ТЭЛА, был зарегистрирован в 2 случаях (7,4%). Рождением живого плода у женщин из 1 подгруппы беременность закончилась в 89% случаев. Акушерские осложнения в этой подгруппе во время настоящей беременности составили 60% (тяжелые гестозы, антенатальная гибель плода, отслойка плаценты, СЗРП, ФНП). При сравнении подгруппы 2, в которой профилактика проводилась начиная с этапов планирования беременности, с подгруппой 1 рецидива ВТЭ не было ни в одном случае, акушерские осложнения наблюдались у 16% пациенток (легкие формы гестоза) (p

Что такое нмг при беременности. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Применение при нарушениях функции почек

Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности (Международное многоцентровое исследование)

Сведения о безопасности низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при беременности ограничены. Целью исследования было обобщение данных разных центров о применении НМГ при беременности. Проанализировали 21 сообщение о 486 беременностях, при которых применялись НМГ, главным образом надропарин и эноксапарин. Неблагоприятные исходы беременности, исключая случаи рождения здоровых недоношенных детей, наблюдались при 45 (9,3%) из 486 беременностей. У женщин с сопутствующей акушерской патологией неблагоприятные исходы у плодов или младенцев наблюдались в 39 (13,4%) из 290 случаев. Связи между неблагоприятными исходами и продолжительностью лечения и дозой НМГ не выявлено. Выраженный гепарин-индуцированный остеопороз, сопровождавшийся переломом позвонка, наблюдался у 1 женщины, получавшей НМГ в больших дозах, тромбоэмболические осложнения – у 3 (0,6%). Переносимость НМГ была хорошей. Аллергические кожные реакции наблюдались в 3 (0,6%) случаях. Гепарининдуцированная тромбоцитопения не встречалась. Клинически значимые геморрагические осложнения не зарегистрированы, а малые наблюдались у 13 (2,7%) женщин. Сделан вывод о безопасности НМГ во время беременности как для плода, так и матери. Необходимо дальнейшее сравнительное изучение эффективности НМГ и нефракционированного гепарина, однако уже сейчас при беременности можно назначать НМГ. Клин. формакол. тер., 1998. 7 (4), 21-24. АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ средства применяют при беременности для лечения и профилактики венозной тромбоэмболической болезни, эмболий, связанных с клапанными пороками сердца и/или возникающих после протезирования клапанов, для предотвращения задержки развития плода и его потери у женщин с антифосфолипидным синдромом (АФС) [16], а также при тромбофилических состояниях [7,8]. Применение непрямых антикоагулянтов (производных кумаринов, фенилина) в первом триместре беременное ги может привести к эмбриопатии в виде гипоплазии нoca и/или точечной деструкции эпифизов костей, а их использование в любом периоде беременности вызывает патологические изменения в центральной нервной системе плода [9,10]. Если производные кумарина назначают матери незадолго до родов, то у новорожденных могут развиться геморрагии [11]. Нефракционированный гепарин имеет преимущество перед непрямыми антикоагулянтами, так как он не проникает через плаценту [12], а его эффективность в предотвращении и лечении венозных и артериальных тромбоэмболий убедительно доказана [13-16]. При лечении беременных женщин гепарином нежелательные эффекты у плода и новорожденного возникают значительно реже, чем при применении производных кумарина [17]. Частота нежелaтeльныx явлений у плода и новорожденного при использовании во время беременности гепарина сопоставима с таковой при нормальной беременности у женщин, не получавших этот препарат. Однако лечение нефракционированным гепарином у беременных женщин может все же сопровождаться серьезными осложнениями, в том числе геморрагиями, остеопорозом [18,19] и гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, приводящей к вторичным тромбоэмболиям [20-23]. Цлительное применение гепарина приводит как к бессимптомному снижению плотности костной ткани [8], так и переломам позвонков, встречающимся у 2,2% беременных женщин, получавших этот препарат [23]. Для поддержания уровня гепарина в крови его приходится вводить в виде длительной внутривенной инфузии или подкожно два или три раза в день под постоянным контролем лабораторных показателей.

Издание: Клиническая фармакология и терапия
Год издания: 1998
Объем: 4с.
Дополнительная информация: 1998.-N 4.-С.21-24
Просмотров: 2617