Применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в лечении фибринозного увеита после одномоментной кератопластики и хирургии катаракты (клинический случай). Тканевой активатор плазминогена Тканевой активатор плазминогена

Препараты тканевого активатора плазминогена и урокиназы

Тканевой активатор плазминогена и урокиназа являются основными физио­логическими активаторами плазминогена. Тканевой активатор плазми­ногена продуцируется эндотелиальными клетками и вызывает частичный про-теолиз плазминогена, в результате чего превращается в плазмин. Отличительной особенностью тканевого активатора является высокое сродство к фибрину, кото­рый в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой ак­тиватор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом, действие тканевого активато­ра плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, ткане­вой активатор связывается со специфическим ингибитором и поэтому мало дей­ствует на циркулирующий в крови плазминоген, а также в меньшей степени снижает уровень фибриногена.

Для клинического использования получен рекомбинантный препарат ткане­вого активатора плазминогена алтеплаза (Активаза, Актилизе). Препарат вво­дят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронар­ных сосудов (эффективен в первые 6—12 ч), при тромбоэмболии легочной артерии. Быстро метаболизируется в печени (t 5—10 мин).

Несмотря на то, что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плаз­миноген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. В отличие от стрептокиназы не обладает антигенными свойствами.

Урокиназа образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках обра­зуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плаз-мина превращается в активную форму – двухцепочечную урокиназу. Двухцепо-чечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (не требуется образования комплекса с плазминогеном). Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. При­меняют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозах, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно. Дозируют в ME (между­народных единицах). В сравнении с тканевым активатором плазминогена уроки­наза в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена — сни­жается агрегация тромбоцитов. Основными побочными эффектами являются кровотечения. Не обладает антигенными свойствами.

Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проуроки-назы) саруплаза, проявляющий большую специфичность по отношению к фибрину тромба, чем урокиназа.

Активаторы плазминогена

Активаторы плазминогена способствуют превращению плазминогена в плазмин — главный компонент плазменной фибринолитической системы. Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.

Физиологические активаторы плазминогена

Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена – внутренний и внешний.

Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана), который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген.

Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.

Далее оказалось, что под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они, как прокоагулянты, менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиваторы в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.

Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.

Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (ТАП), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма. Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.

Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.

Как тканевой активатор плазминогена, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.

Бактериальные активаторы фибринолиза

К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа. Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.

Стрептокиназа – мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.

Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.

Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии: в первой из проактиватора I образуется проактиватор II, во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.

Стафилокиназа – также активатор плазминогена бактериального происхождения. Ее продуцируют определенные штаммы стафилококков. Стафилокиназа является прямым активатором плазминогена. Активация плазминогена под действием стафилокиназы происходит медленно по сравнению с быстрой, почти мгновенной, активацией его стрептокиназой.

Литература:

• Грицюк А. И., Амосова Е. Н., Грицюк И. А. Практическая гемостазиология. – Киев: Здоровье, 1994 г.
• Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Перевод с английского – Москва – Санкт-Петербург: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 2000 г.
• Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. – Москва: Медицина, 1988 г.
• Куприна А.А., Упницкий А.А., Белоусов Ю.Б. Алтеплаза: клиническая фармакология, перспективы применения при остром инфаркте миокарда, фармакоэкономические аспекты. – Фарматека, №19-20 (96) 2004 г.

Похожие статьи

Плазмин

Плазмин является главным компонентом плазменной фибринолитической системы. Он образуется под действием активаторов плазминогена на плазминоген. Плазмин – протеолитический фермент. Основная функция плазмина – расщеплять фибрин и поддерживать сосуды в открытом состоянии. Однако плазмин разрушает многие другие субстраты, включая фибриноген, плазменные факторы V, VIII, X, IX, фактор Виллебранда и тромбоцитарные гликопротеины. Он также активирует компоненты каскада комплемента (C1, C3a, C3d, C5).

Раздел: Гемостазиология

Плазменные факторы свертывания крови

Плазменный гемостаз осуществляется в основном белками, называемыми плазменными факторами свертывания крови. Плазменные факторы свертывания крови – это прокоагулянты, активация и взаимодействие которых приводят к образованию сгустка фибрина.

Раздел: Гемостазиология

Плазменные антикоагулянты

Плазменные антикоагулянты можно разделить на две большие группы – физиологические, определяемые в крови в нормальных (естественных) условиях и патологические, появляющиеся в крови при ряде патологий.

Раздел: Гемостазиология

Тромбоцитарные факторы свертывания крови и фибринолиза

Тромбоцитарные факторы свертывания принято делить на эндогенные (образующиеся в самих тромбоцитах) и экзогенные (факторы плазмы, адсорбированные на поверхности тромбоцитов). Эндогенные факторы тромбоцитов принято обозначать арабскими цифрами, в отличие от плазменных факторов, которые обозначаются римскими цифрами. Следует отметить, что из описанных ниже тромбоцитарных факторов, пять соответствуют общепринятой номенклатуре, нумерация остальных факторов условна и может не соответствовать таковой в другой литературе. Наиболее изучены 12 эндогенных тромбоцитарных факторов.

Раздел: Гемостазиология

Ингибиторы фибринолиза

В организме существует мощная система ингибиторов фибринолиза. Присутствующие в плазме и сыворотке крови ингибиторы фибринолиза можно разделить на антиплазмины и ингибиторы активаторов плазминогена (действующие против стрептокиназы, урокиназы и тканевого активатора плазминогена).

Раздел: Гемостазиология

Тканевые активаторы плазминогена

Тканевой активатор плазминогена – белок, относящийся к группе секретируемых протеаз. Превращает плазминоген в активную форму – плазмин.

Альтеплаза (актилизе) – рекомбинантный тканевый активатор плазминогена человека

Лиофилизированный порошок для приготовления раствора: 50 мг во флаконе в комплекте с растворителем (100 мл).

В связи с отсутствием антигенности может вводиться повторно, в том числе после предыдущего лечения стрептокиназой, обладает высокой тропностью к фибрину тромба.

Стандартный режим введения: болюсное введение 15 мг препарата с последующей капельной инфузией 50 мг в течение 30 минут и 35 мг в течение следующего часа.

Ретеплаза – тромболитик третьего поколения. Период полувыведения препарата значительно больше по сравнению с предшественниками, что позволяет вводить его внутривенно струйно в два приема (по 10 МЕ с интервалом 30 минут).

Тенектеплаза (метализе) – тромболитик третьего поколения.

Обладает высокой избирательностью, повышенной устойчивостью к антиактиватору плазминогена-1 большим периодом полувыведения. Благодаря этим свойствам тенектеплазу можно вводить однократно струйно. Доза тенектеплазы зависит от веса и составляет около 30-50 мг (0,53 мг/кг).

В связи с возможностью болюсного введения целесообразно использование препарата на догоспитальном этапе (золотой стандарт догоспитального тромболизиса).

Показания к проведению тромболизиса:

1. На ЭКГ определяются подъем интервала ST более 1 мм в двух и более смежных отведениях (в V_1-3 подъем ST более 2 мм) или наличие острой блокады левой ножки пучка Гиса (вероятно, когда субтотальная окклюзия коронарной артерии прогрессирует в тотальную), или идиовентрикулярный ритм.

2. Первые 6 часов инфаркта миокарда.

3. Первые 12 часов инфаркта миокарда при сохранении боли, подъеме сегмента ST и отсутствии зубца Q, если инфаркт миокарда не завершился и имеется «мозаичность» клинической картины Решение о проведении тромболизиса в сроки после 12 часов принимается на основании клинической картины, анамнеза и ЭКГ.

Противопоказания к проведению тромболизиса:

· Перенесенный геморрагический инсульт.

· Структурные церебральные сосудистые повреждения (артериовенозная мальформация)

· Злокачественные новообразования головного мозга (первичные или метастатические).

· Ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев.

· Подозрение на расслаивающую аневризму аорты.

· Острое кровотечение или геморрагический диатез.

· Черепно-мозговая травма или нейрохирургическое вмешательство на головном или спинном мозге или лицевом отделе черепа в течение предшествующих 3 месяцев.

· Аллергические реакции на тромболитическую терапию в анамнезе.

· Наличие в анамнезе указаний на тяжелую, плохо контролируемую артериальную гипертензию

· Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия при поступлении (АД более 180/110 мм рт.ст.).

· Нарушения мозгового кровообращения более чем 3 месяца назад, деменция или внутричерепная патология, не указанная в абсолютных противопоказаниях.

· Прием непрямых антикоагулянтов с высоким МНО (3-4).

· Длительное (более 10 минут) проведение реанимационных мероприятий в течение предыдущих 3 недель.

· Хирургическое вмешательство в течение предыдущих 3 недель.

· Внутреннее кровотечение 2-4 недели назад.

· Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.

· Тяжелые заболевания печени.

Критерии эффективности коронарной реперфузии

0 степень – отсутствие кровотока: контрастное вещество не проходит ниже места тромбоза;

I степень – минимальный кровоток: контрастное вещество частично проникает ниже места окклюзии, но не заполняет коронарное русло;

II степень – частичный кровоток: контрастное вещество проходит через место окклюзии, заполняет коронарную артерию, но медленнее, чем в нормальных сосудах;

III степень – полное восстановление проходимости: контрастное вещество заполняет и освобождает коронарную артерию с той же скоростью, как и выше места окклюзии.

Быстрая динамика сегмента ST: снижение сегмента ST в отведении с наибольшим подъемом на 50% и более через 1,5 часа от начала тромболизиса.

Реперфузионные нарушения ритма. Наиболее информативными принято считать ускоренный идиовентрикулярный ритм и поздние желудочковые экстрасистолы в течение 2-3 часов от начала тромболизиса.

Быстрая динамика биохимических маркеров некроза. Биохимическими критериями реперфузии считается многократное повышение содержания в крови маркеров некроза через 90-120 минут от начала тромболизиса (феномен «вымывания») с достижением максимальных уровней общей КФК до 12 часов, КФК-МВ – до 6 часов, миоглобина – до 3 часов от начала тромболизиса.

Быстрое уменьшение интенсивности или полное купирование болевого синдрома к 60-й минуте от начала тромболизиса.

НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО

ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ

ИНФАРКТА МИОКАРДА

Лекарственные средства, назначаемые во время ишемии уменьшают потребление миокардом кислорода (снижают частоту сердечных сокращений, артериальное давление и сократимость левого желудочка сердца) и/или вызывают вазодилатацию.

Терапия β-адреноблокаторами

Ведущими в механизмах действий β-адреноблокаторов являются:

Антигипертензивное действие. Ассоциируется с торможением секреции ренина и образования ангиотензина ІІ, блокадой пресинаптических β-адренорецепторов, которые увеличивают высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний, и уменьшением центральной вазомоторной активности. Уменьшение продукции ренина, а также ангиотензина ІІ и альдостерона происходит также путем блокады β1-адренорецепторов в юкстагломерулярном аппарате почек.

Антиишемическое действие. Бета-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде через уменьшение частоты сокращений сердца, сократимости миокарда и систолического артериального давления. Кроме того, удлинение диастолы, вызванное уменьшением частоты ритма сердца, может обеспечить увеличение перфузии миокарда.

Антиаритмическое действие. Результат прямых электрофизиологических эффектов на сердце (уменьшение частоты сокращений сердца, уменьшения спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедления проведения и повышения рефрактерного периода атриовентрикулярного узла) ведет к уменьшению симпатических влияний и ишемии миокарда, улучшению барорефлекторной функции и предотвращению индуктируемой катехоламинами гипокалиемии.

Улучшение коронарного кровотока происходит засчет удлинения диастолы. Улучшение метаболизма миокарда – за счет торможения индуцируемого катехоламинами выхода свободных жирных кислот из жировой ткани; возобновления чувствительности β-адренергических рецепторов; уменьшения оксидантного стресса в миокарде.

Бета-адреноблокаторы различаются по растворимости в воде и липидах. Жирорастворимые средства (пропранолол, метопролол, окспренолол, бисопролол) легко всасываются в желудочно-кишечном тракте, быстро метаболизируются в печени, имеют большие объемы распределения и хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер. Напротив, водорастворимые β-адреноблокаторы (ацебутолол, атенолол, бетаксолол, картеолол, эсмолол, надолол, соталол) всасываются хуже, метаболизируются медленнее и их период полувыведения длиннее. Поэтому водорастворимые препараты можно принимать 1 раз в сутки.

При нарушении функции печени удлиняется период полувыведения жирорастворимых β-адреноблокаторов, а при нарушении функции почек – водорастворимых. На этом основан выбор средств данной группы у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью.

При нестабильной гемодинамике (высоком риске плохо контролируемого уровня артериального давления, например, в острейшем или остром периодах инфаркта миокарда) рационально использовать β-адреноблокаторы короткого действия, так как это позволяет контролировать клинические проявления заболевания.

Tab. Anaprilini 20 мг по 1 таблетке 3-4 раза в день.

Sol. Anaprilini 0,25% раствор 1 мл (2,5 мг) в разведении 1:10 на 0,9% растворе NaCl внутривенно медленно дробно, начиная с 1 мг, затем в зависимости от эффекта и переносимости увеличивая дозу до 5-10 мг.

При стабильной гемодинамике в острейшем периоде инфаркта миокарда рекомендуется назначать β-адреноблокаторы длительного действия по следующей схеме:

Sol. Metoprololi 0,1% 5 мл (5 мг) в разведении 1:10 на 0,9% растворе NaCl внутривенно медленно дробно за 2 минуты; повторно 5 мг через 5 минут; последующие 5 мг – еще через 5 минут; через 15 минут после последней дозы 25-50 мг внутрь каждые 12 часов.

В остром и подостром периодах инфаркта миокарда используют ниже перечисленные β-адреноблокаторы длительного действия.

Tab. Atenololi 25 мг (50 мг) по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Tab. Bisoprololi 2,5 мг (5 мг, 10 мг) по 1 таблетке 1 раз в сутки.

Tab. Nebivololi 5 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки.

В случаях наличия противопоказаний к применению β-блокаторов, показано назначение недигидропиридиновых антагонистов кальция. Единственный антагонист кальция, безопасность которого у пациентов с инфарктом миокарда считается доказанной, – это нисолдипин.

Tab. Nisoldipini 5 мг (10 мг) по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Тканевый активатор плазминогена

(Алтеплаза, Активаза, Актилизе)

Механизм действия: Тканевой активатор плазминогена (ТАП) – физиологический прямой активатор плазминогена. Обладает фибрин-специфичностью, т.к. вызывает превращение плазминогена в плазмин в основном в присутствии фибрина – в области тромба. Активация плазминогена в системном кровотоке происходит намного медленнее, и он быстро нейтрализуется антиплазминами. Однако, введение больших доз ТАП, необходимых для полного растворения тромба, нередко сопровождается плазминемией, что может вызвать осложнения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. В клинической практике используют рекомбинантные ТАП.

Действие развивается немедленно после в/в введения, пик эффекта наступает через 90-120 мин.

Применение при ИМ: Ускоренный способ (рекомендован): в/в болюсом 15 мг, далее в/в инфузия в дозе 0,75 мг/кг (но не более 50мг) в течение 30 мин, затем 0,5 мг/кг в течение 60 минут (но не более 35 мг). Общая доза ТАП не должна превышать 100 мг.

Приготовление препарата: содержимое флакона растворить в прилагаемой воде для инъекций (получаемая концентрация – 1 мг/мл), при необходимости полученный раствор можно разводить 0,9% NaCL до минимальной концентрации 0,2 мг/мл.

Одновременно с ТАП назначают гепарин, не совмещая их в одном растворе. Аспирин назначают внутрь перед началом тромболизиса или сразу по окончании введения ТАП.

Достоинства: высокая эффективность (больше, чем у СК), высокая специфичность, хорошая переносимость, низкая антигенность, возможность повторного использования.

Недостатки: высокая стоимость, повышенный в сравнении с СК риск внутричерепных кровоизлияний, неудобство применения на догоспитальном этапе (необходимость длительной в/в инфузии).

Анизоилированный активаторный комплекс стрепткиназы с плазминогеном

(АПСАК) (APSAC, Анистреплаза, Эминаза)

Механизм действия: АПСАК – комплекс “стрептокиназа-ацилированный человеческий плазминоген”. В этом комплексе плазминоген активируется после деацилирования, которое достаточно быстро происходит только в присутствии фибрина, т.е. в области тромба. Таким образом, обеспечивается частичная специфичность действия АПСАК. Фракция препарата, циркулирующая в крови, подвергается более медленному чем в области тромба деацилированию, вызывая весьма умеренный системный фибринолиз.

После в/в введения действие АПСАК наступает немедленно, лизис тромба отмечается через 45 мин от начала инфузии, продолжительность действия составляет около 6 ч (период полувыведения – 90-105 мин), поэтому лекарство можно назначать в/в болюсом однократно.

Применение при ИМ: 30 ЕД в/в за 3-5 мин. Приготовление препарата: во флакон с 30 ЕД лекарства медленно добавляют 5 мл воды для инъекций избегая вспенивания. Готовый раствор должен быть бесцветным или иметь светло-желтый оттенок, его вводят не позже, чем через 30 мин после приготовления.

Достоинства: частичная селективность, редко возникает гипотония, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, удобство использования на догоспитальном этапе (введение болюсом).

Недостатки: аллергенность, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.

Приложения

1.Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации / Под ред. проф. В.Л. Эммануэля и проф. В.В. Гриценко. – СПб.: Издательство СПбГМУ, 2002. – 56 с.

2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Издательство БИНОМ – СПб.: Невский Диалект, 2002. – 926 с.

3. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС, 2004. – 1497 с.

4. Рекомендации ВНОК по лечению острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. – 2003. – 42 с.

5. Косарев В.В., Лотков В.С.,Бабанов С.А. Клиническая фармакология. Ростов–на–Дону: Феникс, 2008. 348 с.
6. Косарев В.В., Бабанов С.А., Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия//Под редакцией В.К. Лепахина. М.: Эксмо, 2009. 482 с.

7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2003.- 1488 с.