Что такое мутация гена при онкологии. Роль генетических факторов в развитии конкретных разновидностей рака. Нитраты, нитриты, нитрозосоединения

Нитрозосоединения и их токсикологическая характеристика;

☞ Большое внимание уделяют нитратам и нитритам еще и потому, что они превращаются в организме в конечном итоге в нитрозосоединения, многие из которых являются канцерогенными. Так, из известных в настоящее время нитрозосоединений 80 нитрозоаминов и 23 нитрозоамида являются активными канцерогенами.

N-нитрозосоединения – вещества, у которых нитрозогруппа (>N–N=O) связана с атомом азота.Они образуются при взаимодействии нитритов с вторичными, третичными и четвертичными аминами.

R₁ +H + R₁

NH + NO₂ ‾ N–N=O

К нитрозогруппе могут присоединять различные радикалы: алкильный, арильный, алициклический и др.

N-нитрозосоединения – твердые вещества или жидкости, обладающие высокой реакционной способностью. Они хорошо растворимы в органических растворителях и умеренно в воде, отличаются высокой летучестью, относительно стабильны и способны находиться длительное время в окружающей среде без существенных изменений. Наиболее распространены N-нитрозодиметиламин (НДМА), N-нитрозодипропиламин (НДПА), N – нитрозодиэтиламин (НДЭА), N-нитрозопиперидин (НПиП), N-нитрозопирролидин (НПиР).

h Канцерогенный эффект нитрозосоединений зависит от дозы и времени их влияния на организм, низкие однократные дозы суммируются, и затем вызывают злокачественные опухоли.

Для предотвращения образования в организме человека N-нитрозосоединений следует полностью исключить из пищевых продуктов амины и амиды, а также приводящие к их возникновению – нитраты и нитриты. К сожалению, реально возможно лишь снижение в продуктах питания и пищевом сырье нитратов и нитритов.

Нитрозирование протекает при рН 2. 3, а в присутствии катализаторов и при более низком значении рН, которое, как правило, поддерживается в желудке человека. Такими катализаторами являются ионы галогенов и тиоционат (роданид).

В желудке нитраты образуют с биогенными аминами, содержащимися, например, в мясе, нитрозоамины и нитрозоамиды. У людей с пониженной кислотностью желудочного сока из нитратов образуется большое количество нитрозоаминов, вызывая более высокую частоту рака желудка.

Нитрозоамины образуются не только в желудочно-кишечном тракте, но и вне живого организма. Доказано их наличие в воздухе, в различном сырье и продуктах питания.

i С суточным рационом человек получает ориентировочно 1 мкг нитрозосоединений, с питьевой водой – 0,01 мкг, с вдыхаемым воздухом – 0,3 мкг. Содержание нитрозосоединений в отдельных пищевых продуктах представлено в табл. 66.

В зависимости от степени загрязнения окружающей среды содержание нитрозосоединений в растениеводческой продукции может изменяться. Однако половину всех нитрозосоединений человек получает с солено-копчеными мясными и рыбными продуктами.

С учетом уровня содержания нитрозоаминов в пищевых продуктах их поступление в организм человека составляет 1 мкг/сутки, а при 90% уровне – 5 мкг/сутки, что значительно превышает среднесуточное поступление у населения ряда других стран.

Таблица 66. Содержание нитрозосоединений в пищевых продуктах

Уровень содержания нитрозоаминов в пищевой продукции – один из важнейших показателей ее безопасности. Установлено, что с увеличением продолжительности хранения содержание нитрозоаминов в продуктах питания повышается. Так, на 30-е сутки хранения наблюдается превышение гигиенических норм содержания нитрозоаминов в мясной варено-копченой продукции на 30…40%.

Большинство нитрозоаминов оказывает специфическое действие на определенные органы. При высоких дозах эта специфичность уже не проявляется. Известно, что действие частых небольших доз является более опасным, чем действие одноразовых больших доз.

L В зависимости от типа нитрозосоединений различны механизмы их действия на живой организм. Нитрозосоединения вызывают необратимые изменения ДНК. Как известно, ДНК – это крупные молекулы, состоящие из нуклеотидов, связанных в длинную цепь.

Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, фосфатной группы и сахара дезоксирибозы. Участки цепей ДНК, содержащие специфические последовательности нуклеотидов, представляют собой гены, контролирующие наследственность и нормальную работу клетки. Необратимые изменения в одном из генов называется мутацией. В большинстве случаев химические канцерогены, в том числе нитрозосоединения, вызывают мутации. Конечно, не все мутации приводят к развитию рака. Например, доказано, что N-нитрозометилмочевина и N-нитрозоэтилмочевина оказывают на ДНК действие, приводящее к аномалиям и порокам развития живого организма – недоразвитие конечностей, в ряде случаев, также слабое развитие центральных органов.

☞ Мутации в генах, контролирующих репродуктивные механизмы клетки, служат примером изменений, с которых начинается злокачественное перерождение. Эту первую стадию канцерогенеза называют инициацией.

☞ Вторая стадия называется пренеоплазией, или предраковым процессом. Это латентный период. До настоящего времени, неизвестно что происходит во время этого долгого, внешне спокойного, периода, но есть данные о том, что многие клетки возвращаются в нормальное состояние. Возможно, что в этой «починке» или регенерации ДНК поврежденных клеток участвуют витамины, а также ряд ферментов.

☞ Клетки, у которых ДНК не возвратилась к норме, переходят к третьей стадии – опухолевой трансформации.Теперь у них появляются признаки раковых клеток, и они начинают интенсивно делиться. Много исследований направлено на поиски веществ, способствующих нормализации клеток в предраковый период; такие вещества могли бы устранить воздействия канцерогена.

☞ Некоторые вещества, которые сами не являются канцерогенами, вызывают его в сочетании с другими веществами. Эти вещества называемые промоторами, активизируют раковый процесс в клетках, которые были инициированы канцерогенами, но находятся в латентной стадии. Синтетические заменители сахара – сахарин и цикламат натрия – представляют собой такие промоторы.

☞ Вещества, называемые коканцерогенами усиливают канцерогенное действие нитрозоаминов. При одновременном введении в рацион для хомяков диэтилнитрозоамина и полициклических углеводородов наблюдалось интенсивное образование опухолей. При раздельном применении этих же соединений в такой же концентрации образование опухолей было медленным или не отмечалось.

☞ Безопасная суточная доза низкомолекулярных нитрозоаминов для человека составляет 10 мкг/сутки или 5 мкг/кг пищевого продукта.Рекомендованная ПДК нитрозосоединений в воде хозяйственно-пищевого назначения – 0,03 мкг/л. Временные гигиенические нормативы установлены также для N-нитрозопиперидина (табл. 67).

Таблица 67. Временные гигиенические нормативы для N-нитрозопиперидина

Нитраты, нитриты и нитрозосоединения

Нитраты – соли азотной кислоты с радикалом NO₃ ¯ , широко распространены в природе. Они являются нормальными метаболитами любого живого организма, как растительного, так и животного, даже в организме человека в сутки образуется и используется в обменных процессах 100 и более мг нитратов. Нитраты входят в состав удобрений.

Нитриты – соли азотистой кислоты (NO₂ ¯ ), в растениях содержатся в небольшом количестве. Они представляют собой промежуточную форму восстановления окисленных форм азота в аммиак. При употреблении в больших количествах нитраты в пищеварительном тракте частично восстанавливаются до нитритов. Механизм токсического действия нитритов в организме заключается в их взаимодействии с гемоглобином крови и образовании метгемоглобина, не способного связывать и переносить кислород. 1 мг нитрита натрия (NaNО₂) может перевести в метгемоглобин около 2000 мг гемоглобина.

В больших количествах нитраты опасны для здоровья человека. Человек относительно легко переносит дозу в 150-200 мг нитратов в сутки, 500 мг считается предельно допустимой дозой, а 600 мг в сутки – доза, токсичная для взрослого человека. Для грудных детей токсичной является доза 10 мг в сутки. ДСД нитратов, утвержденная Министерством здравоохранения России – 5 мг на 1 кг массы тела человека.

ДСД нитритов – 0,2 мг/кг, за исключением детей грудного возраста. Острое отравление отмечается при одноразовой дозе в 200-300 мг, летальный исход – при 300-2500 мг. Токсичность нитритов зависит от пищевого рациона, индивидуальных особенностей организма, в частности от активности фермента метгемоглобинредуктазы, способного восстанавливать метгемоглобин в гемоглобин. Хроническое воздействие нитритов приводит к снижению содержания в организме витаминов А, Е, С, В₁ и В₆, что приводит к снижению устойчивости к воздействию различных негативных факторов, в т. ч. и онкогенных. Простудные заболевания приобретают затяжной характер.

Основными источниками поступления нитратов и нитритов в организм человека являются, в первую очередь, растительные продукты. И поскольку нитраты являются нормальным продуктом обмена азота в растениях, их содержание зависит от следующих факторов:

1) индивидуальные особенности растений. Существуют так называемые растения–накопители нитратов. Это листовые овощи – салат, шпинат, петрушка, а также корнеплоды (свекла и др.). Наименьшее количество нитратов содержится в томатах.

2) степень зрелости плодов: в молодых недозрелых растениях нитратов на 50-70 % больше, чем в зрелых. Их содержание возрастает ближе к корню. Например, в листьях капусты нитратов на 60-70% меньше, чем в кочерыжке. В листьях салата их на 40-50% меньше, чем в черенках (стеблях).

3) возрастающее и часто бесконтрольное применение азотистых удобрений (неправильная дозировка и сроки внесения удобрений).

4) использование некоторых гербицидов, например 2,4–Д (дихлорфенилуксусная кислота) и дефицит молибдена в почве, приводящий к нарушению обмена веществ в растениях, способствуют накоплению нитратов.

5) недостаток света. Поэтому растения с повышенной способностью аккумулировать нитраты не следует выращивать в затемненных местах, например, в садах. Известно, что овощи, выращенные на открытом грунте в период большой продолжительности светового дня, имеют большую питательную ценность, чем те, которые выращены в закрытом грунте или в конце лета, когда продолжительность светового дня меньше. Большая освещенность способствует ассимиляции азота из почвы, что обусловливает снижение содержания нитратов в растениях

Помимо растительных продуктов, основными источниками нитратов и нитритов в сырье и продуктах питания являются нитратные пищевые добавки, вводимые в мясные изделия, колбасы, рыбу и сыр для улучшения их органолептических показателей, для сохранения привычной окраски мясопродуктов и в качестве консервантов для подавления размножения некоторых патогенных микроорганизмов. Образующийся NO–миоглобин сохраняет красную окраску даже после тепловой обработки.

Попадающие с пищей нитраты всасываются в пищеварительном тракте (желудок, кишечник), попадают в кровь и с ней в ткани. Через 4-12 часов большая их часть (80% у молодых и 50% у пожилых людей) выводится из организма через почки. Остальное их количество сохраняется в организме.

Особенно чувствительны к действию нитратов и нитритов маленькие дети. Это связано со слабой активностью у них ферментов. (Поэтому не случайно, например, в Швеции не рекомендуется давать маленьким детям некоторые виды овощей, выращенные с применением минеральных удобрений, если даже содержание нитратов в них не превышает допустимого уровня).

Нитраты и нитриты способны изменять активность обменных процессов в организме. Это обстоятельство используют в животноводстве. При добавлении в рацион нитритов при откорме свиней снижается интенсивность обмена, происходит отложение питательных веществ в запасных тканях животного.

Содержание нитратов в некоторых пищевых продуктах (мг/кг):

– овощи: свекла – 39…7771, репа – 82…5429, редис – 41…4527, капуста свежая ранняя – 509…1010, капуста поздняя – 14…3467, морковь – 15…900, укроп – 30…4074, шпинат – 621…2417, арбуз – 6…94.

– фрукты и ягоды: яблоки – 2,7…55, груши – 1,5…6,5, сливы – 2,5…3,1, облепиха – 1,9…2,5.

– зерно и продукты его переработки: мягкая пшеница – 1,2…15, твердая пшеница – 1,1…8,4, мука пшеничная – 2,5….19, макароны – 1,5…7,7, хлеб – 0,9…8,1.

Большое внимание уделяется нитратам и нитритам еще и потому, что в организме человека они превращаются в итоге в нитросоединения, многие из которых (80%) обладают канцерогенным, мутагенным и тератогенным действием.

Нитрозамины могут образовываться непосредственно в сырье (количество колеблется в зависимости от степени загрязнения окружающей среды), в результате технологической обработки сырья и полуфабрикатов (интенсивная термическая обработка, копчение, соление, длительное хранение и т.п.).

Наибольшее распространение получили такие нитрозосоединения, как N–нитрозодиметиламин (НДМА), N–нитрозодиэтиламин (НДЭА), N–нитрозодибутиламин (НДБА).

В желудке нитраты образуют с биогенными аминами, содержащимися, например, в мясе, нитрозамины и нитрозамиды. У людей с пониженной кислотностью желудочного сока из нитратов образуется большое количество нитрозаминов, что увеличивает риск возникновения рака желудка.

Безопасная суточная доза низкомолекулярных нитрозаминов для человека составляет 10 мкг.

Содержание нитрозосоединений в отдельных пищевых продуктах (мкг/кг):

– свекла свежая – 1,5 (хранившаяся – 5,9), шпинат хранившийся – 20, соленья овощные – 5,0-63;

– колбасы: полукопченая – 9,7-18,9, копченая – 13-74; сосиски – 81; бекон жареный – 249;

– масло растительное – 50, пиво – 1-68, сельдь соленая – 400, сыры – 0-6,3, кисломолочные продукты – 0.

В зависимости от степени загрязнения окружающей среды содержание нитрозосоединений в растениеводческой продукции может измениться. Однако половину всех нитрозосоединений человек получает с солено-копчеными мясными и рыбными продуктами. (По данным Института питания РАМН за период 1992-1993 гг. в России все изученные образцы мясной и рыбной продукции содержали N–нитрозамины, при этом 36% мясных продуктов и 51 % рыбы содержали N–нитрозамины в концентрациях выше установленных гигиенических нормативов).

Установлено, что с увеличением продолжительности хранения содержание нитрозаминов в продуктах питания повышается. Так, на 30-е сутки хранения наблюдается превышение гигиенических норм содержания нитрозаминов в мясной варено-копченой продукции на 30…40%.

Выяснен механизм специфического действия нитрозаминов: действие частых небольших доз является более опасным, чем действие одноразовых больших доз. При высоких дозах опасность не проявляется!

Вещества, называемые коканцерогенами, усиливают канцерогенное действие нитрозаминов. При одновременном введении в рацион хомяков диэтилнитрозамина и полициклических углеводов наблюдалось интенсивное образование опухолей. При раздельном применении этих же соединений в такой же концентрации образование опухолей было медленным или не отмечалось (эффект синергизма).

Технологические способы снижения содержания нитратов и нитрозосоединений в сырье

Необходимо систематически контролировать содержание азота в почве. Рекомендуемые до последнего времени дозы азотных удобрений были рассчитаны без учета содержания нитратов в почве. При использовании почв, богатых питательными веществами, необходимо уменьшать эти дозы на 30-40%.

Необходимо ограничивать рыхление почвы при выращивании листовых овощей под пленкой – это может также способствовать повышению содержания нитратов в овощах.

Следует правильно выбирать участок для выращивания овощей, исключая затемненные места.

Сбор урожая желательно проводить во второй половине дня. При этом собирать следует только созревшие плоды, обеспечивая хранение в оптимальных для них условиях.

При переработке овощей следует учитывать, что мойка и бланширование снижают содержание нитратов на 20-80%.

В консервированных овощах, обладающих повышенной способностью аккумулировать нитраты (например, быстрозамороженное пюре из шпината), возможно восстановление нитратов в нитриты при хранении размороженной продукции или повторном нагревании.

При кулинарной обработке пищевых продуктов содержание в них нитратов снижается. При очистке, мойке и вымачивании – на 5-15%, при варке – на 80% в результате переходов нитритов в отвар и инактивации ферментов, восстанавливающих нитраты в нитриты.

Установлено, что реакция нитрозирования в человеческом организме подавляется аскорбиновой кислотой. Подобным действием обладают также токоферолы (витамин Е), полифенолы, танин и пектиновые вещества. Отсюда следует, что постоянное потребление витамина С может воспрепятствовать образованию канцерогенных нитрозаминов и, наоборот, постоянная низкая его концентрация в организме повышает вероятность заболевания раком. (курящим прием витамина С рекомендуется увеличить в 2 раза). На основании полученных данных установлено, что при соотношении поступления витамина С и нитратов 2:1 и более нитрозамины не образуются. Кроме того, наличие в организме высокого содержания клетчатки и пектиновых веществ подавляет всасывание нитрозаминов в толстом кишечнике.

Регуляторы роста растений (ростовые вещества, стимуляторы роста)

Регуляторы роста растений (РРР) – соединения различной химической природы, оказывающие влияние на процессы роста и развития растений, применяемые в сельском хозяйстве с целью увеличения урожайности, улучшения качества растениеводческой продукции, облегчения уборки урожая, а в некоторых случаях для увеличения сроков хранения растительных продуктов (путем изменения эндогенного уровня природных гормонов).

К этой группе можно отнести и некоторые гербициды (например, 2,4–Д), которые в зависимости от концентрации могут проявлять и стимулирующее действие.

РРР, в отличие от удобрений, применяются в низких концентрациях.

Для практических целей РРР можно классифицировать следующим образом:

1) Регуляторы роста микробиологического состава и происхождения. Применение этой группы препаратов призвано восстановить уничтоженную химическими веществами и длительной раскаткой почв почвенную микрофлору ( препараты Агат, Псевдобактерин и др.).

2) Препараты, стимулирующий эффект которых обеспечивается гуминовыми соединениями и питательными веществами. Эта группа препаратов восполняет дефицит макро- и микроэлементов, возникший из-за недостатка минерального питания (Теллура, разнообразные гуминовые препараты и т.д.).

3) Препараты, содержащие биологически активные вещества (БАВ), вырабатываемые растениями на разных стадиях метаболизма, выделенные из диких растений или полученные синтетическим путем (Эпин, Лариксин и др.).

Регуляторы роста растений можно разделить на две группы: природные и синтетические.

Природные РРР – естественные компоненты растительных организмов, которые выполняют функцию фитогормонов: ауксин, гиберрелины и др. В процессе эволюции в организме человека выработались соответствующие механизмы биотрансформации, поэтому природные РРР не представляют никакой опасности для организма человека.

Синтетические РРР – соединения, являющиеся с физиологической точки зрения аналогами эндогенных фитогормонов, либо соединения, способные влиять на гормональный статус растений. Их получают химическим или микробиологическим путем. Синтетические РРР, в отличие от природных, оказывают негативное влияние на организм человека как ксенобиотики. Степень опасности большинства РРР до конца не изучена; предполагается возможность их отрицательного влияния на внутриклеточный обмен.

Предупреждён и вооружён: генетическое тестирование в онкологии

Три эксперта в области онкологии о раке, наследственности и генетическом тестировании.

Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху — определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.

Однако каждый десятый случай заболеваемости раком — это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.

Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.

Читайте также :

Рак — это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.

Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения. В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Этой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.

Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.

Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака — рак лёгкого — в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее — курением. Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.

Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.

Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.

Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто — у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.

Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.

Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.

Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.

Несколько случаев одного вида рака в семье;

Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);

Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);

Рак в каждом из парных органов;

Больше одного типа рака у родственника.

Читайте также :

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.

К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.

Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание — такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.

Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.

В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах — генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.

что такое таргетная терапия

Читайте также :

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.

Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии. Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения.

Исчерпаны возможности стандартной терапии

К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).

спектр потенциально значимых мутаций широк

Читайте также :

Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.

Редкие виды опухолей или опухоли с изначально плохим прогнозом

Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.

Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии. Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

Нитрат, нитриты, нитрозамины и рак

Существует два источника нитрозаминов, которым подвергаются люди, а именно предварительно сформированные экзогенные нитрозамины и нитрозамины, полученные эндогенно из нитратов и нитритов (Jakszyn and Gonzalez 2006, Mirvish 1995). Предварительно сформованные нитрозамины присутствуют в основном из мяса, рыбы и других продуктов, обработанных нитритом; Копченые, маринованные и соленые консервированные продукты; И алкогольные напитки (пиво и виски) (Jakszyn and Gonzalez 2006, Mirvish 1995). Нитрат, природное соединение, присутствует в овощах и питьевой воде (Jakszyn and Gonzalez 2006, Mirvish 1995) и используется как пищевая добавка в сыре и излеченном мясе (van Loon et al., 1997). N-нитрозосоединения также обнаруживаются в табачных изделиях, лекарственных средствах и промышленных материалах (Mirvish 1995). Диетический нитрат может быть восстановлен до нитрита устными бактериями, а затем с N-нитрозосоединениями (например, нитрозаминами) путем катализируемой кислотой и бактериальной нитрозирования в желудке посредством реакции с такими соединениями, как амины, амиды и аминокислоты (Mirvish 1995; van Loon et al., 1997). Образование in vivo нитрозаминов также может происходить за счет образования оксида азота во время воспаления (Mirvish 1995).

Было показано, что N-нитрозосоединения являются канцерогенными в исследованиях на животных (Mirvish 1995). Два нитрозаминов (N-нитрозодиэтиламин и N-нитрозодиметиламин) классифицируются как вероятно канцерогенные для человека (группа 2А) IARC (Международное агентство по исследованию рака 2006). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о положительной связи между рисками нитрозаминов и рака желудка, но данные по-прежнему неубедительны (Jakszyn and Gonzalez, 2006). Большинство эпидемиологических исследований по нитрозамину и связанным с ними приемам пищи и рискам рака желудка были случайными исследованиями, которые поддерживают положительную связь нитритов, нитрозаминов, обработанного мяса и рыбы, консервированных овощей и копченой пищи с риском развития рака желудка ( Jakszyn and Gonzalez, 2006).

Связь между потреблением нитрата, нитрита или нитрозамином и риском развития рака желудка была оценена только в нескольких проспективных когортах, и результаты не совсем последовательны. В Нидерландском когортном исследовании потребление нитратов не было связано с риском развития рака желудка, тогда как потребление нитрита было незначительно положительно связано с риском (van Loon et al., 1997; van Loon et al., 1998). Не было никакой связи между приемами нитрата, нитрита или N-нитрозодиметиламина и риском развития рака желудка в исследовании когорты в Финляндии (Knekt et al., 1999). Когортное исследование EPIC не выявило связи между диетическим потреблением N-нитрозодиметиламина и риском развития рака желудка, но эндогенное образование N-нитрозосоединений было в значительной степени связано с риском развития рака желудка без кардии (относительный риск, 1,42, 95% ДИ, 1,14-1,78 для Увеличение на 40 мкг / день), но не с раком желудочной кардии (относительный риск, 0,96, 95% ДИ, 0,69-1,33) (Jakszyn et al., 2006). Данные из когорты EPIC также указывают на возможное взаимодействие эндогенного образования нитрозосоединений с инфекцией H.pylori или уровнем витамина C в плазме; Положительная связь между эндогенным образованием нитрозосоединений и риском развития рака желудка без кардии присутствовала только у тех, кто был инфицирован H. pylori или имел более низкие уровни витамина C в плазме (Jakszyn et al., 2006).

Химическая структура двух нитрозаинов

Обработанное мясо, важный источник N-нитрозосоединений, относится к тем, которые сохраняются путем добавления нитрата, нитрита или соли или путем курения (Larsson et al., 2006). В метаанализе, в котором обобщены имеющиеся данные из шести перспективных когортных исследований и девять исследований по контролю над случаями, опубликованных в период с января 1966 года по март 2006 года, суммарные относительные риски для прироста потребления обработанного мяса 30 г / сут (приблизительно половина средней порции) Были 1,15 (95% ДИ, 1,04-1,27) для когортных исследований и 1,38 (95% ДИ, 1,19-1,60) для исследований случай-контроль (Larsson et al., 2006). В когорте EPIC, когда связь между обработанным мясом и раком желудка была оценена с помощью анатомического сайта, на 50 г / день увеличения количества обработанного мяса было связано со значительным увеличением рака желудка без кардии в 2,45 раза, но не с раком желудочной кардии (Gonzalez et al., 2006a).

Таким образом, совокупность доказательств, полученных в результате исследований на животных и наблюдений в эпидемиологических исследованиях, свидетельствует о том, что нитрозамин и связанное с этим потребление пищи могут увеличить риск развития рака желудка.