Н-холинергические средства. Холинергические средства для лечения глаукомы Лс стимулирующие холинорецепторы подобно медиатору ацетилхолину

Холиномиметики. Средства, стимулирующие холинорецепторы

Холиномиметики — средства, стимулирующие холинорецепторы.

Холиномиметики. Классификация

М-холиномиметические средства (антихолинэстеразные средства, АХЭ – пилокарпин, ацеклидин, мускарин)

К средствам, прямо стимулирующим М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметикам) относятся ацетилхолин и его аналоги (карбахолин). Ацетилхолин, является медиатором в холинергических синапсах, представляет собой сложный эфир холина и уксусной кислоты и относится к моночетвертичным аммониевым соединениям.

В качестве лекарственного средства его практически не применяют, так как он действует резко, быстро, практически молниеносно, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. В виде хлорида ацетилхолин используют в экспериментальной физиологии и фармакологии.

Ацетилхолин оказывает прямое стимулирующее влияние на М- и Н -холинорецепторы. При системном действии ацетилхолина (в/в введение недопустимо, так как резко понижается АД) преобладают М-холиномиметические эффекты: брадикардия, расширение сосудов, повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов, ЖКТ. Перечисленные эффекты аналогичны тому, что наблюдаются при раздражении соответствующих холинергических (парасимпатических) нервов. Стимулирующее влияние ацетилхолина на Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев также имеет место, но оно маскируется М-холиномиметическим действием. Ацетилхлин вызывает стимулирующий эффект и на Н-холинорецепторы скелетных мышц. В связи со сказанным, в дальнейшем основное внимание уделим антихолинэстеразным средствам.

Антихолинэстеразные средства (АХЭ) – это лекарственные средства, оказывающие свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на Ми Н-холинорецепторы. Таким образом, эти препараты действуют аналогично М, Н-холиномиметикам, но эффект антихолинэстеразных средств опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механзим действия антихолинэстеразных средств. Следует добавить, что данные средства обладают также некоторым и прямым возбуждающим действием на М, Н-холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с ацетилхолинэстеразой, их подразделяют на 2 группы:

1. АХЭ средства обратимого действия. Их действие длится 2-10 часов. К ним относятся: физостигмин, прозерин, галантамин и другие.
2. АХЭ средства необратимого типа действия. Эти средства очень мощно связываются с ацетилхолинэстеразой на много дней, даже месяцев. Однако постепенно, примерно через 2 недели активность энзима может восстанавливаться. К данным средствам относятся: армин, фосфакол и другие антихолинэстеразные средства из группы фосфорорганических соединений (инсектициды, фунгициды, гербициды, БОВ).

Эталонным средством группы обратимо действующих АХЭ средств является Физостигмин – природный алкалоид из калабарских бобов, т. е. высушенных зрелых семян западно-африканского вьющегося дерева Physotigma venenosum. В нашей стране чаще используется Прозерин (таблетки по 0, 015; ампулы по 1 мл 0, 05%, в глазной практике – 0, 5%; Proserinum), являющийся, как и другие средства этой группы (галантамин, оксазил, эдрофоний и др. ), синтетическим соединением. Прозерин по химическому строению представляет собой упрощенный аналог физостигмина, содержащий четвертичную аммониевую группу. Это отличает его от физостигмина. В связи с однонаправленностью действия всех перечисленных препаратов у них будут практически общие эффекты.

Значительный практический интерес представляет влияние АХЭ средств как природных, так и синтетических на некоторые функции:

1. глаза;
2. тонус и моторику ЖКТ;
3. нервно-мышечную передачу;
4. мочевого пузыря;
5. ЦНС

Эффекты прозерина, связанные с его воздействием на М-холинорецепторы. Антихолинэстразные средства, в частности прозерин, влияют на глаз следующим образом:

• вызывают сужение зрачка (миоз – от греческого – myosis – закрывание), что связано сопосредованным возбуждением М-холинорецепторов круговой мышцы радужки (m. sphincter puрillae) и сокращением этой мышцы;
• снижают внутриглазное давление, что является результатом миоза. Радужка при этом становится тоньше, в большей степени раскрываются углы передней камеры глаза и в связи с этим улучшается отток (реабсорбция) внутриглазной жидкости через Фонтановы пространства и Шлеммов канал.
• прозерин, как все АХЭ, вызывает спазм аккомодации (приспособления). В этом случае, средства опосредованно стимулируют М -холинорецепторы ресничной мышцы (m. ciliaris), имеющей только холинергическую иннервацию. Сокращение указанной мышцы расслабляет Циннову связку и, соответственно, увеличивает кривизну хрусталика. Хрусталик становится более выпуклым, а глаз устанавливается на ближнюю точку видения (вдаль плохо видит). Исходя из сказанного, становится понятным, почему прозерин иногда используется в офтальмологической практике. В этом плане прозерин показан при открытоугольной форме глаукомы (0, 5% р-р 1-2 капли 1- 4 раза в день).

Прозерин оказывает стимулирующее влияние на тонус и двигательную активность (перистальтику) ЖКТ, за счет чего улучшается продвижение содержимого, усиливает тонус бронхов (вызывает бронхоспазм), а также тонус и сократительную активность мочеточников. Одним словом, АХЭ, в частности прозерин, усиливают тонус всех гладкомышечных органов. Кроме того, прозерин усиливает секретерную активность желез внешней секреции (слюнных, бронхиальных, кишечника, потовых) за счет ацетилхолина.

Прозерин обычно снижает частоту сокращений сердца и обладает тенденцией к снижению АД. Использование прозерина в клинической практике связано с перечисленными его фармакологическими эффектами. Благодаря тонизирующему его влиянию на тонус и сократительную активность кишечника и мочевого пузыря препарат используется для устранения послеоперационных атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают в виде таблеток или инъекции под кожу.

Эффекты прозерина на никотиновые рецепторы проявляются в облегчении:

1. нервно-мышечной передачи
2. передачи возбуждения в вегетативных ганглиях В результате этого прозерин вызывает значительные повышение силы сокращения скелетных мышц, а благодаря этому показан к применению у больных с миастенией.

Miasthenia gravis – нервно мышечное заболевание с двумя характерными, протекающими параллельно процессами:

• а) поражение мышечной ткани по типу полимиозита (аутоиммунные нарушения);
• б) поражение синаптической проводимости, синаптический блок (синтез Ацетилхолина меньше, затруднение его освобождения, недостаточная чувствительность рецепторов).

Клиника: мышечная слабость и резкая утомляемость. Кроме того, препарат используется в неврологической практике при параличах, парезах, возникающих после механических травм, после перенесенного полиомиелита (остаточные явления), энцефалита, неврита зрительного нерва, при невритах. В связи с тем, что прозерин облегчает передачу возбуждения в вегетативных ганглиях, он показан при отравлениях ганглиоблокаторами. Кроме того, прозерин эффективен при передозировке миорелаксантов (мышечная слабость, угнетение дыхания) антидеполяризующего действия (в/в до 10-12 мл 0, 05% р-ра) например d-тубокурарином. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности (раньше чаще, сейчас очень редко). Как видно, у препарата широкий спектр деятельности, в связи с этим есть и побочные реакции.

Побочные эффекты: эффект однократно введенной дозы прозерина проявляется через 10 минут и продолжается до 3-4 часов. При передозировке или повышенной чувствительности могут быть такие нежелательные реакции как усиление тонуса кишечника (вплоть до поноса), брадикардия, бронхоспазм (особенно у лиц, склонных к этому).

Алкалоид подснежника кавказкого – имеет практически те же показания к применению, что и прозерин. В связи с тем, что он лучше проникает через ГЭБ (третичный амин, а не четвертичный, как прозерин), он более показан при лечении остаточных явлений после полиомиелита.

Для резорбтивного действия назначают (то есть действия после всасывания) Пиридостигмин и Оксазил, влияние которых более продолжительно, чем прозерина. Противопоказания: эпилепсия, гиперкинезн, бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, у больных с нарушением глотания и дыхания.

Вторая группа антихолинэстерзных средства – средства “необратимого” типа действия. Здесь, по-существу, одно лекарство, фосфорорганическое соединение – органический эфир фосфорной кислоты — Фосакол. Phosphacolum – флаконы по 10 мл 0, 013% и 0, 02% растворов. Высочайшая токсичность свойственна препарату, поэтому используется только местно в отфальмологической практике. Отсюда и показания к применению:

1. острая и хроническая глаукома;
2. при прободении роговицы; выпадении хрусталика (искусственный хрусталик, нужен длительный миоз).

Фармакологические эффекты те же, что и у прозерина в отношении глаза. Следует сказать, что в офтальмологии растворы прозерина и фосфакола в настоящее время используются редко.

Фармакологические эффекты органических соединений фосфора обусловлены накоплением эндогенного (общего) ацетилхолина в тканях вследствие стойкого ингибирования ацетилхолинэстеразы. Острые отравления ФОС требуют безотлагательной помощи.

Отравления антихолинэстеразными средствами имеют очень характерную клиническую картину. Состояние больного обычно тяжелое. Отмечаются эффекты мускаринового и никотинового типа. Прежде всего у больного обнаруживается:

1. спазм зрачка (миоз);
2. сильнейший спазм ЖКТ (тенезмы, боли в животе, диарея, рвота, тошнота);
3. тяжелый спазм бронхов, удушье;
4. гиперсекреция всех желез (слюнотечение, отек легких – булькание, хрипы, чувство стеснения за грудиной, одышка);
5. кожа мокрая, холодная, липкая.

Все перечисленные эффекты связаны с возбуждением М-холинорецепторов (мускариновые эффекты) и соответствуют клинике при отравлении грибами (мухоморами), содержащими мускарин.

Никотиновые эффекты проявляются судорогами, подергиваниями мышечных волокон, сокращениями отдельных групп мышц, общей слабостью и параличом вследствии деполяризации. Со стороны сердца может отмечаться как тахикардия, так и (чаще) брадикардия.

Центральные эффекты отравлений ФОС реализуются головокружением, возбуждением, спутанностью сознания, гипотензией, угнетением дыхания, комой. Смерть обычно наступает вследствие недостаточности дыхательной функции.

М-холиномиметики оказывают прямое стимулирующее действие на М-холинопецепторы. Эталоном таких веществ служит алкалоид мускарин, обладающий избирательным влиянием в отношении М-холинорецепторов. Мускарин не лекарство, а яд, содержащийся в мухоморах, может быть причиной острых отравлений.

Отравление мускарином дает такую же клиническую картину и фармакологические эффекты, как и АХЭ средствами. Отличие одно – здесь действие на М-рецепторы прямое. Отмечаются те же основные симптомы: диарея, затрудненное дыхание, боли в животе, саливация, сужение зрачка (миоз – круговая мышца зрачка сокращается), снижается внутриглазное давление, отмечается спазм аккомодации (ближняя точка видения), спутанность сознания, конвульсии, кома.

Из М-холиномиметиков в медицинской практике наиболее широко используются: Пилокарпина гидрохлорид (Pilocarpini hydrochloridum) порошок; глазные капли 1-2% раствор во флаконах по 5 и 10 мл, мазь глазная – 1% и 2%, глазные пленки, содержащие по 2, 7 мг пилокарпина), Ацеклидин (Aceclidinum) – aмп. – по 1 и 2 мл 0, 2% р-ра; 3% и 5% – глазная мазь.

Пилокарпин является алкалоидом из кустарника Pilocarpus microphyllus, (Южная Америка). В настоящее время получен синтетически. Оказывает прямое М-холиномиметическое действие.

Стимулируя эффекторные органы, получающие холинергическую иннервацию, М-холиномиметики вызывают эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при раздражении вегетативных колинергических нервов. Особенно сильно повышает пилокарпин секрецию желез. Но пилокарпин, являясь очень сильным и токсичным препаратом, применяется только в глазной практике при глаукоме. Кроме того, пилокарпин применяют при тромбозе сосудов сетчатки. Используют местно, в виде глазных капель (1-2% р-р) и глазной мази (1 и 2%) и в виде глазных пленок. Он суживает зрачок (от 3 до 24 часов) и снижает внутриглазное давление. Кроме того, вызывает спазм аккомодации. Основное отличие от АХЭ средств заключается в том, что пилокарпин оказывает прямое действие на М-холинрпецепторы мышц глаза, а АХЭ средства опосредованное.

Ацеклидин (Aceclidinum) – синтетический М-холиномиметик прямого действия. Менее токсичен. Применяют для местного и резорбтивного действия, то есть используют как в глазной практике, так и при общем воздействии. Назначают ацеклидин при глаукоме (немного раздражает коньюнктиву), а также при атомии ЖКТ (в послеоперационном периоде), мочевого пузыря и матки. При парентеральном введении могут быть побочные эффекты: понос, потливость, слюнотечение. Противопоказания: бронхиальнаяй астма, беременность, атеросклероз.

К этой группе относятся алкалоиды: никотин, лобелин и цитизин (цититон).

Так как никотин терапевтической ценности не представляет, остановим свое внимание на 2-х последних Н-холиномиметиках (лобелине и цитизине).

Холиномиметики. Цититон и лобелин

Цититон (амп. пор 1 мл), представляющий 0, 15% раствор цитизина. Сам цитизин является алкалоидом растений ракитника (Cytisus laburnum) и термопсиса (Termopsis lanceolata). Особенностью препарата цититона является то, что он более или менее избирательно возбуждает Н-холинорецепторы каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников, не действуя на остальные Н-холинорецепторы. Рефлекторно возбуждается дыхательный центр, повышается уровень АД.

Используют цититон при стимуляции дыхательного центра при его угнетении. При введении цититона, как средства, рефлекторно возбуждающего центр дыхания, через 3-5 минут возникает возбуждение дыхания и подъем АД на 10-20 мм рт. ст., в течение 15-20 минут.

Препарат действует рефлекторно, толчкообразно, кратковременно. Применяется для возбуждения дыхательного центра при сохраненной рефлекторной возбудимости (до комы) дыхательного центра. Используется в настоящее время по одному показанию: при отравлениях угарным газом (CO). Сейчас, по-существу, в клинике это единственное показание. В экспериментальной фармакологии используют для определения времени кровотока.

Есть аналогичный препарат – Лобелин (Lobelini hydrochloridum: амп. 1% по 1 мл). Действие точно такое же, что и цититона, однако несколько слабее последнего.

Используют оба препарата для стимуляции дыхания. Вводят в/в (только, т. к. действие рефлекторное). Кроме того, оба алкалоида используют в качестве основных компонентов препаратов, облегчающих отвыкание от курения табака (цитизин в таблетках “Табекс”, лобелин – в таблеках “Лобесил”). Препараты слабого действия. Отучиться курить они помогли незначительному количеству лиц.

Средства, стимулирующие м-холинорецепторы (м-холиномиметики)

М-холиномиметики прямо стимулируют м-холинорецепторы. «Эталоном» этих веществ служит алкалоид мускарин, оказываю­щий избирательное действие в отношении м-холинорецепторов. Мускарин, содержащийся в мухоморах, может быть причиной ос­трых отравлений. В качестве лекарственного средства не исполь­зуется.

В медицинской практике из м-холиномиметиков наиболее широ­ко применяют пилокарпин и ацеклидин.

Пилокарпин (Pilocarpini hydrochloridum) — алкалоид, вы­деленный из растений. Получен синтетически. Оказывает прямое м-холиномиметическое действие. Вызывает эффекты, подобные наблюдаемым при раздражении холинергических нервов. Пило­карпин особенно сильно повышает секрецию желез. Суживает зра­чок и снижает внутриглазное давление, вызывает спазм аккомода­ции. В практической медицине пилокарпин применяют только местно в виде глазных капель для лечения глаукомы.

Ацеклидин (Aceclidinum) — синтетический м-холиномиме-тик. Применяют для местного и резорбтивного действия. Ацекли­дин назначают при глаукоме (может вызывать некоторое раздраже-

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 3

ние конъюнктивы), а также при атонии желудочно-кишечного трак-га, мочевого пузыря, матки.

При передозировке м-холипомиметиков в качестве физиологи­ческих антагонистов используют м-холиноблокаторы (атропин и атрониноподобные средства).

3.3.2. Средства, блокирующие м-холинорецепторы (м-холиноблокаторы, или атропиноподобные средства)

М-холиноблокаторы — это вещества, блокирующие м-холиноре­цепторы. Типичный и наиболее хорошо изученный представитель данной группы — атропин. В связи с этим нередко м-холиноблока­торы называют атропиноиодобными средствами. Основные эф­фекты м-холиноблокаторов связаны с блокадой периферических м-холинорецепторов мембран эффекториых клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон) и м-холинорецеп-торов в ЦНС (если вещества проникают через гематоэнцефаличес-кий барьер).

Блокируя м-холинорецепторы, м-холиноблокаторы препятствуют взаимодействию с ними медиатора ацетилхолина. М-холиноблока­торы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинерги­ческих (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладаю­щих м-холиномиметической активностью (ацетилхолина и его ана­логов, антихолинэстеразных средств, а также мускариномимети-ческих веществ).

М-холиноблокатором с высокой избирательностью действия является атропин (Atropini sulfas) — алкалоид, содержащийся в ряде растений. Получен синтетическим путем. У атропина осо­бенно выражены спазмолитические свойства. Блокируя м-холино­рецепторы, атропин устраняет стимулирующее влияние холинер­гических (парасимпатических) нервов на многие гладкомышечные органы. На фоне его действия снижается тонус мышц желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, брон­хов, мочевого пузыря.

Атропин влияет и на тонус мышц глаза. Следствием блока м-хо-линорецепторов круговой мышцы радужки становится расшире­ние зрачка (мидриаз). Отток жидкости из передней камеры глаза при этом затрудняется, и внутриглазное давление может повы­шаться (особенно при глаукоме). Блокада м-холинорецепторов ресничной мышцы приводит к ее расслаблению, в результате чего

Фармакология с общей рецептурой

натяжение цинновои связки возрастает и кривизна хрусталика уменьшается. Наступает паралич аккомодации, глаз устанавлива­ется на дальнюю точку видения.

Влияние атропина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в отношении сердца. Возникает тахикардия, ко­торая объясняется уменьшением холинергических влияний блуж­дающего нерва на сердце.

К важнейшим свойствам атропина относится подавление секре­ции желез. Секреция бронхиальных, носоглоточных, пищевари­тельных (особенно слюнных), потовых и слезных желез снижает­ся. Это проявляется сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения мо­жет привести к повышению температуры тела.

Атропин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, а также со слизистых оболочек. Длительность резорбтивного дей­ствия атропина примерно 6 ч. При местном нанесении на слизис­тую оболочку глаза аккомодация нарушается па 3-4 дня, мидриаз сохраняется до 7 дней и более.

Атропин применяют в качестве спазмолитика при спазмах глад-комышечных органов (пищеварительного тракта, желчных прото­ков). Спастические явления, сопровождающиеся болью (колика), после приема атропина уменьшаются или исчезают. Атропин эф­фективен и при бронхоспазмах.

Способность атропина понижать секрецию желез используют при лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной киш­ки, остром панкреатите, для устранения гииерсаливации (при пар­кинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов).

Широкое применение атропина для так называемой премедика-ции перед оперативными вмешательствами также связано с его способностью подавлять секрецию слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез. Кроме того, блокируя м-холинорецеп-торы сердца (так называемое ваголитическое действие), атропин предупреждает отрицательные рефлекторные влияния на сердце, в том числе его рефлекторную остановку (например, при исполь­зовании средств для ингаляционного наркоза, раздражающих вер­хние дыхательные пути).

В глазной практике мидриатический эффект атропина исполь­зуют с диагностической целью (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоцик-лит и др.).

Часть 3 • Частная фармакология • Глава 3

Атропин показан при отравлениях м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.

Побочные эффекты атропина в основном являются результатом его м-холиноблокирующего действия. Чаще всего это сухость поло­сти рта, нарушение аккомодации, тахикардия. Возможны повыше­ние внутриглазного давления (атропин противопоказан при глауко­ме), обстипация 0 , нарушение мочеотделения.

Из лекарственных средств, содержащих атропин, используют также препараты красавки (белладонны), например, экстракты красавки (густой и сухой).

К естественным атропиноподобным алкалоидам относится также скополамин (L-гиосцин; Scopolamine hydrobromidum). Скопо-ламин содержится в ряде растений. Обладает выраженными м-холи-ноблокирующими свойствами. По влиянию на ЦНС скополамин су­щественно отличается от атропина. В терапевтических дозах скопо­ламин обычно вызывает успокоение, сонливость и сон.

Применяется но тем же показаниям, что и атропин, в том чис­ле для премедикации (обычно в сочетании с морфином), а также для профилактики морской и воздушной болезни (входит в состав таблеток «Аэрон»; Tabulettae «Aeronum»).

Для глазной практики предложен синтетический атронинопо-добный препарат гоматропина гидробромид (Homatro-pini hydrobromidum). Он вызывает расширение зрачка и паралич ак­комодации, действует менее продолжительно, чем атропин (15-20 ч).

К группе алкалоидов, получаемых из растительного сырья, от­носится также платифиллин (Platyphyllini hydrotartras). По м-холиноблокирующей активности уступает атропину. Оказывает умеренное ганглиоблокирующее и прямое миотропное спазмоли­тическое (папавериноподобное) действие.

Платифиллин применяют главным образом в качестве спазмо­литического средства при спазмах желудка, кишечника, желчных протоков и желчного пузыря, мочеточников. Его назначают так­же для снижения патологически повышенного тонуса мозговых и коронарных сосудов.

Ипратропия бромид (Ipratropium bromide) блокирует перифе­рические м-холинорецепторы. Применяется ингаляционно для ус­транения бронхосиазма.

Перечисленные препараты относятся к неизбирательным м-хо-линоблокаторам. Вместе с тем синтезированы препараты, блоки-

” Запор (от лат. obstipalio— наполнение).

Фармакология с общей рецептурой

рующие преимущественно м-холинорецепторы желудка (напри­мер, пирензепин — Pirenzepine). Их применяют при лече­нии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (см. разд. 14.9).

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.

Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ – конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

3.2.3. Холинергические средства

Как мы уже упоминали ранее, ацетилхолин является одним из основных посредников (медиаторов) вегетативной нервной системы. Он участвует в передаче импульса с одной нервной клетки на другую или с нервной клетки на клетку какого-либо другого органа, в частности, скелетной мышцы. С каждым импульсом в просвет (синапс) между нервными окончаниями или между нервным окончанием и клеткой органа выбрасывается несколько миллионов молекул ацетилхолина, которые, связываясь со своими рецепторами, вызывают возбуждение клетки. Это возбуждение всегда проявляется изменением обмена веществ и функций, характерных для данной клетки. Нервная клетка передает импульс, мышечная – сокращение, железистая – выделяет секрет и так далее.

Вещества, которые имитируют эффект ацетилхолина, стимулируя холинорецепторы, обладают сходной с ним активностью. Эти вещества называют холинергическими, или еще холиномиметиками. Так, пилокарпин, выделенный из листьев растения пилокарпус, не хуже ацетилхолина сокращает мышцы глаза и улучшает отток внутриглазной жидкости. Препараты, действующим веществом которых является пилокарпин, применяются при лечении повышенного внутриглазного давления, в том числе глаукомы.

Поскольку ацетилхолин отличается разнообразием точек приложения и разнонаправленностью эффектов, большое значение приобретает избирательность действия холинергических средств на холинорецепторы. Как вы уже знаете, существует два основных типа холинорецепторов – мускариновые, или м-холинорецепторы и никотиновые, или н-холинорецепторы. м-Холинорецепторы локализуются преимущественно в клетках центральной нервной системы, сердце, железах и эндотелии, а н-холинорецепторы – в нервно-мышечных соединениях и нервных узлах (ганглиях). Поэтому фармакологическое действие стимуляторов холинорецепторов определяется их избирательностью, позволяющей достичь желаемых эффектов без побочных действий или же с очень небольшими неблагоприятными последствиями.

Срок жизни ацетилхолина – несколько тысячных долей секунды, так как он быстро расщепляется особым ферментом – ацетилхолинэстеразой. Представляете, какой мощью должен обладать этот фермент, чтобы за такое ничтожное время разрушить нейромедиатор!

Теперь представим себе, что ацетилхолинэстеразе кто-то мешает, что по какой-то причине она не способна выполнить свою работу. В этих условиях ацетилхолин будет накапливаться и его действие на органы и ткани усиливаться. “Мешают” этому антихолинэстеразные средства – ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Их еще называют “непрямыми” холиномиметиками, так как они не сами взаимодействуют с холинорецепторами, а препятствуют расщеплению ацетилхолина. Одно из таких веществ содержится в соке бобов африканского растения физостигма ядовитая, которое местное население именовало “эзере”. Ученые, которые выделили это вещество, назвали его физостигмин, но по иронии судьбы вскоре другая группа исследователей тоже выделила действующее вещество из эзере и назвали его эзерин. Так и существуют параллельно эти два названия. Впоследствии были получены многочисленные синтетические гомологи физостигмина-эзерина: неостигмин, прозерин (по латыни pro – “за”, “вместо”), пиридостигмина бромид и другие. Первоначально ингибиторы ацетилхолинэстеразы применяли как антидоты при передозировке миорелаксантов или для снятия их действия. Но у них есть и другие области применения, в том числе тяжелая мышечная слабость (миастения), глаукома, атония (отсутствие тонуса) желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, передозировка атропина и так далее.

Отдельные препараты этой группы приведены ниже, подробнее о них вы можете узнать, посетив сайт www.rlsnet.ru.

Амиридин 20 мг (амиридин) антихолинэстеразное, стимулирующее нейро-мышечную передачу табл. Олайнфарм (Латвия)

Калимин 60 Н (пиридостигмина бромид) антихолинэстеразное табл. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Калимин форте (пиридостигмина бромид) антихолинэстеразное р-р д/ин. Pliva (Хорватия), произв.: AWD.pharma (Германия)

Никоретте (никотин) н-холиномиметическое резин.жев.; р-р д/ингал. Pharmacia (США)

Офтан Пилокарпин (пилокарпин) противоглаукомное, м-холиномиметическое капли глазн. Santen (Финляндия)

Проксокарпин (пилокарпин+проксодолол) адренолитическое, холиномиметическое капли глазн. Московский эндокринный завод (Россия)

Убретид (дистигмина бромид) м-н-холиномиметическое непрямое р-р д/ин.; табл. Nycomed (Норвегия)

Холиномиметические лекарственные средства

Классификация по механизму действия

I. м-, н-Холиномиметические средства (возбуждают как м-, так и н-холинорецепторы):

1. Прямого типа действия ацетилхолин, карбахолин;

2. Косвенного типа действия (антихолинэстеразные средства): прозерин, галантамина гидро- бромид, физостигмина салицилат, пиридостигмина бромид и др.

II. м Холиномиметические средства (возбуждают м-холинорецепторы): мускарин, пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин.

III. н-Холиномиметические средства (возбуждают н-холинорецепторы): никотин, цититон.

Средства, стимулирующие м- и н-холинорецепторы (м-, н-холиномиметики)

К этой группе относятся препараты прямого типа действия – ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовой эфиры холина) и непрямого типа действия – антихолинэстеразные средства.

При введении в организм м-, н-холиномиметикив преобладают эффекты, связанные с возбуждением парасимпатической нервной системы. В медицинской практике применяются ограниченно. Ацетилхолина хлорид очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не используется. Данное средство преимущественно применяется в экспериментальной фармакологии. В отличие от ацетилхолина, карбахолин НЕ гидролизуется настоящей холинэстеразой и обнаруживает более продолжительное действие. Препарат назначают в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления при глаукоме.

В отличие от прямых, косвенные м-, н-холиномиметики, больше известные под названием “антихолинэстеразные средства”, широко применяют в медицинской практике.

Исходя из названия данной группы, механизм действия препаратов заключается в блокаде холинэстеразы – фермента, разрушающего ацетилхолин. Структурно подобные ацетилхолина, эти препараты связываются с холинэстеразой. В результате в холинергических синапсах накапливается медиатор, что приводит к развитию холиномиметических действия. Возбуждение м холинорецепторов приводит к сужению зрачка, снижение внутриглазного давления, спазма аккомодации, повышение сократительной функции непосмугованих (гладкой) мышечной ткани пищеварительного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличение секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и др.) , снижение частоты сердечных сокращений. Понижение артериального давления происходит вследствие образования оксида азота. Возбуждение н-холинорецепторов облегчает проведение нервного импульса к скелетных мышц и способствует усилению их сократительной способности.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет устойчивость их комплекса с ферментом. Вещества, которые при взаимодействии с холинэстеразой образуют комплекс, медленно распадается, вызывают временное, относительно непродолжительное, обратимое подавление активности фермента. После окончания действия препаратов активность холинэстеразы восстанавливается. При применении веществ, образующих с ферментом комплекс, не способен к диссоциации (необратимое ингибирование), самостоятельный процесс гидролиза ацетилхолина начинается после биосинтеза новой холинэстеразы, а активность заблокированной холинэстеразы может восстановиться только при использовании специальных реактиваторов. Исходя из вышесказанного, антихолинэстеразные препараты делятся на две группы: обратимые и необратимые действия.

К антихолинэстеразных средств обратимого действия относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид, ривастигмин (соединения третичного азота), которые хорошо всасываются в ЖКТ, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на ЦНС, а также неостигмин (прозерин), пиридостигмина бромид, дистигмину бромид ( четвертичные азотсодержащие вещества), которые плохо всасываются при энтеральном введении, не пересекают гематоэнцефалический барьер, практически не изменяют функции холинергических синапсов внутренних органов и вегетативных ганглиев, однако значительно улучшают нервно-мышечную передачу.

Антихолинэстеразные средства оборотной действия назначают для лечения:

1) глаукомы (кроме галантамина, который оказывает местное раздражающее действие)

2) послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря (с этой целью целесообразно применять четвертичные амины, которые не проникают в ЦНС);

3) миастении (слабость скелетных и мимических мышц в связи с нарушением нервно-мышечной передачи импульса)

4) заболеваний периферической нервной системы (вялого паралича, парезов, невритов, полиневритов)

5) мышечного паралича, связанного с нарушением функции головного и спинного мозга (после травм, инсульта, полиомиелита) используют третичный амин, галантамина гидробромид, который проникает в ЦНС

6) передозировка антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов чаще всего применяют прозерин – как препарат периферической и кратковременного действия;

7) в стоматологической практике – сухости полости рта (ксеростомия) и неврита лицевого нерва (галантамина гидробромид, прозерин).

Физостигмина салицилат является первым представителем природных антихолинэстеразных средств обратимого действия – солью главного алкалоида калабарських бобов (семена западноафриканской растения, Physostigma venenosum, семейства бобовых, Fabaceae). В последние годы применяют преимущественно в экспериментальной фармакологии.

Галантамина гидробромид (нивалин) – соль алкалоида, выделенного из клубней подснежников Воронова и обычного (Galanthus woronowii и Galanthus nivalis, из семьи амариллисовых, Amaryllidaceae). Хорошо абсорбируется в пищеварительном канале и из подкожных тканей, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Действует подобно физостигмина, однако его мускариновые и никотиновые эффекты выражены и длятся дольше. Облегчает проведение возбуждения и нервно-мышечную проводимость. Влияет непосредственно на мышцы. Используют галантамина гидробромид при миастении, прогрессирующей мышечной дистрофии, двигательных и чувствительных нарушениях, связанных с невриты, полиневритами, радикулитами, при остаточных явлениях после нарушения мозгового кровообращения, в восстановительном периоде острого полиомиелита, при детских церебральных параличах. Галантамина гидробромид можно использовать при атонии кишечника и мочевого пузыря. Является антагонистом миорелаксантов антидеполяризующих действия. При введении раствора галантамина гидробромида в конъюнктивальную полость может наблюдаться временный отек конъюнктивы.

Прозерин является синтетической четвертичных аммониевых веществом с выраженной оборотной Антихолинэстеразные активностью, проявляющейся в м-и н-холинергических синапсах. При пероральном применении плохо абсорбируется в пищеварительном канале (биодоступность около 2%). Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Мета болизуеться, главным образом, микросомального фермента печени. При внутри- мышечном введении 67 % введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

По периферическими эффектами близок к физостигмина и галантамина, но, в отличие от этих препаратов, не действует на центральные холинергические синапсы. Используется для диагностики и лечения в случаях тяжелой миастении (myasthenia gravis ), послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, как антагонист м холиноблокаторов и миорелаксантов антидеполяризующих действия и у больных глаукомой. Иногда прозерин назначают при слабости родовой деятельности.

Пиридостигмина бромид (калимин) – антихолинэстеразные средства оборотной действия, по химическому строению близок к предыдущему препарата. По действию на нервно-мышечную передачу, моторику пищеварительного тракта, тонус мочевого пузыря и бронхов уступает прозерина, но действует дольше. Вызывает брадикардию.

Большинство антихолинэстеразных средств необратимой действия являются фосфорорганическими соединениями (ФОС). Вещества способны устойчиво фосфоруваты естеразнои участки активных каталитических центров ацетилхолинэстеразы и вызывают их необратимую неконформацийну трансформацию. ФОС хорошо растворяются в липидах, быстро проникают через неповрежденную кожу и слизистые оболочки и очень легко – в центральную нервную систему.

К лекарственным препаратам, которые являются ФОС, относятся армия и фосфакол. В качестве лекарственных средств ФОС применяют только местно при глаукоме, так как они являются токсичными для организма соединениями. В быту и на производстве достаточно часто встречаются случаи отравления ФОС (инсектициды, пестициды).

В случае передозировки антихолинэстеразных средств (отравление ФОС) развиваются миоз, гипотензия, рвота, бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, диарея, могут возникнуть клонические судороги, которые сменяются периодами тремора, коматозное состояние. При передозировке антихолинэстеразных средств назначают функциональные антагонисты – м-холиноблокаторы (атропин вводят в вену по 2-4 мл 0,1% раствора). В случае отравления ФОС, кроме м холиноблокаторов, назначают реактиваторами холинэстеразы (оксимы). Практически ценными реактиваторами холинэстеразы оксимного группы является Алокс и изонитрозина (хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер), которые похожи по механизму реактивування холинэстеразы, активностью, способу применения и эффективностью. Механизм их действия связан с физическими и химическими свойствами реактиваторов, что способствует оптимальной ориентации их молекул на молекулах ацетилхолинэстеразы и связыванию с анионными участками активных каталитических центров этого фермента. В дальнейшем нуклеофильные центры оксимов атакуют фосфорированный ФОС-естеразнои центры, в результате чего происходит фосфорилирования Окси, отщепление образованного таким образом комплекса от холинэстеразы и восстановление ее ферментативной активности. Препараты имеют слабую м холиноблокирующее действие, восстанавливают энергетические ресурсы.