Антитоксические препараты при лечении метотрексатом. Метотрексат эбеве таблетки – инструкция по применению

МЕТОТРЕКСАТ

Фармакокинетика

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность – 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2.
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23% до 95%. Время достижения Cmax – от 40 мин до 4 ч. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы – около 50%, преимущественно с альбумином.
После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.
При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Проникает в грудное молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть – в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/м2 препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) – 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч – при использовании больших доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

Показания к применению

Показаниями к применению препарата Метотрексат являются: острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы; трофобластические опухоли; грибовидный микоз в далеко зашедших стадиях; тяжелые формы псориаза; ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

Способ применения

Метотрексат в таблетках применяют внутрь. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии.
Трофобластические опухоли:
— 15-30 мг внутрь ежедневно в течении 5 дней с интервалом в одну или более недель (в зависимости от признаков токсичности). Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз.
— по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом не менее 1 месяца. На курс лечения требуется 300-400 мг.
Острый лимфобластный лейкоз (в составе комплексной терапии):
— по 3.3 мг/м2 в комбинации с преднизолоном до достижения ремиссии, затем по 15 мг/м2 раза в неделю или 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
Неходжкинские лимфомы (в составе комплексной терапии):
— по 15-20 мг/м2 за 1 прием 2 раза в неделю;
— по 7.5 мг/м2 ежедневно в течении 5 дней.
Ревматоидный артрит:
Начальная доза обычно составляет 7.5 мг один раз в неделю, которая принимается одномоментно или разделяется на три приема с интервалом в 12 ч. Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, при этом она не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна. При ювенильном хроническом артрите для детей эффективными являются дозы 10-30 мг/м2/нед (0.3-1 мг/кг).
Псориаз:
Терапия метотрексатом проводится в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.
Грибовидный микоз:
— по 25 мг 2 раза в неделю. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией больного и гематологическими показателями.

Побочные действия

При лечении псориаза – ощущение жжения кожи, болезненные эрозивные бляшки на коже.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.
Новообразования: лимфома (в том числе обратимая).
Общие реакции: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, аллергический васкулит, синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, внезапная смерть, угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в том числе пневмоцистная пневмония), цитомегаловирусные (ЦМВ) инфекции (в том числе ЦМВ-пневмония), сепсис (в том числе фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zosterи Herpes simplex (в том числе диссеминированный герпес), сахарный диабет, повышенная потливость.

Противопоказания

Применение Метотрексата противопоказано при беременности и в период кормления грудью, при выраженных изменениях функции почек и печени, при гематологических расстройствах (таких как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, анемия), при острой стадии инфекционных заболеваний, синдроме иммунодефицита, при повышенной чувствительности к метотрексату или другим составным частям таблетки, детям до 3-х лет.
С осторожностью. При асците, выпоте в плевральную полость, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, обезвоживании, подагре или нефролитиазе в анамнезе, ранее проводившейся лучевой терапии или химиотерапии, инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы.

Беременность

Метотрексат обладает тератогенным действием: способен вызывать смерть плода, врожденные уродства. В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод. Метотрексат выделяется с грудным молоком, на период всего курса лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических лекарственных средств (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.
Нестероидные противоспалительные препараты (НПВП) на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами). Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические лекарственные средства повышают риск развития гепатотоксичности.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).
Гематотоксические лекарственные средства повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.
Метотрексат снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение (УФО)), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга. Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию живыми и инактивированными вирусными вакцинами.
Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) могут снизить эффективность терапии метотрексатом.
Назначение амиодарона пациентам, получающим терапию метотрексатом по поводу псориаза, может вызывать изъявление кожи.

Передозировка

Специфические симптомы передозировки Метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: Введение специфического антидота – кальция фолината по-возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче, необходимо дополнительно определять рН мочи перед каждым введением и каждые 6 ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7.

Условия хранения

Препарат Метотрексат хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Метотрексат – таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0025 г (2,5 мг) в упаковке по 50 штук в ампулах (для инъекций) по 0,005; 0,05 и 0,1 г.

Состав

1 таблетка Метотрексат содержит: метотрексат 2,5 мг.

Метотрексат

Состав

В растворе содержится метотрексат в количестве 10 мг в 1 мл, в концентрате для инъекций 100 мг на 1 мл; дополнительные компоненты: натрия гидроксид, вода для инъекций, натрия хлорид.

Таблетки содержат метотрексат в количестве 2,5 мг; 5 и 10 мг; в виде дополнительных веществ – целлюлоза, крахмал кукурузный, кремния диоксид, стеарат магния, моногидрат лактозы.

Форма выпуска

Таблетки во флаконах: 2,5; 5 и 10 мг.

В ампулах и флаконах по 1, 5 и 10 мл.

Концентрат во флаконах по 5, 10 и 50 мл.

Фармакологическое действие

Группа антиметаболитов, у которых аналогом является фолиевая кислота. Оказывает противоопухолевое действие и дополнительно имеет иммуносупрессивный эффект.

Лекарство замедляет репарацию ДНК и её синтез, тормозит митоз клеток. К воздействию Метотрексата наиболее чувствительны ткани, обладающие способностью к высокой пролиферации: опухолевая ткань, эмбриональные клетки, костный мозг, эпителий слизистых оболочек.

При пролиферации клеток злокачественных тканей, которая опережает таковую в нормальных, Метотрексат приводит к нарушению роста злокачественных опухолей без нанесения вреда здоровым тканям.

В терапии ревматоидного артрита эффект, предположительно, связан с механизмом иммуносупрессии. Метотрексат при ревматоидном артрите позволяет уменьшить воспаление и вызванные им симптомы – припухлость, боль, скованность.

При лечении псориаза Метотрексат действует на кератиноциты бляшек, у которых увеличена скорость роста в сравнении с нормальной пролиферацией клеток кожи.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Максимальная концентрация в крови Метотрексата наступает через 30-60 минут. У пациентов с лейкемией могут быть колебания до 3 часов.

В плазме крови связывается с альбуминами. При одновременном приеме с салицилатами, хлорамфениколами, сульфаниламидами, тетрациклинами, фенитоином может быть конкурентное замещение.

Метотрексат через гематоэнцефалический барьер не проникает, для этого его необходимо вводить интратекально.

Период полувыведения Метотрексата около 6-7 часов, в случае высоких доз – увеличивается до 17 часов.
Выводится в основном (90%) почками в течение суток. Около 10% выводится с желчью.

В случае тяжелых нарушений почек выведение удлиняется.

Метотрексат может накапливаться в печени, почках и селезенке в виде продуктов метаболизма.

Показания к применению

• опухоли трофобласта;
• нейролейкемия;
• неходжкинская лимфома, в т.ч. лимфосаркома;
• острые лейкозы (миелобластный и лимфобластный);
• остеогенная саркома и мягких тканей;
• рак кожи, рак легкого, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак половых органов (мужских и женских), рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак почки, медуллобластома, ретинобластома;
• тяжелые стадии грибовидного микоза, псориаза;
• артрит псориатический и ревматоидный, системная красная волчанка, дерматомиозит, анкилозирующий спондилоартрит.

Противопоказания

• тяжелые поражения почек и печени;
• алкоголизм;
• тяжелые инфекционные заболевания (туберкулез, ВИЧ-инфекция);
• патология системы кроветворения в анамнезе;
• прививки живыми вакцинами;
• язвы ЖКТ и ротовой полости в анамнезе;
• прием больших доз препарата с ацетилсалициловой кислотой;
• период грудного вскармливания и беременность;
• индивидуальная непереносимость.

Метотрексат назначают осторожно при поражениях почек и печени, ожирении, угнетении костномозгового кроветворения, сахарном диабете, применении до начала лечения гепатотоксических препаратов, инфекционных заболеваниях бактериального, вирусного, грибкового происхождения, при асците, перитонеальном и плевральном выпоте, дегидратации, опоясывающем герпесе, предыдущем контакте с больным простым герпесом, при кори, ветряной оспе, стронгилоидозе, амебиазе; при наличии подагры либо уратного нефроуролитиаза, при инфекциях и воспалительных процессах слизистой рта, язвенном колите, язвенной болезни, рвоте, диарее, обструкции ЖКТ, ацидурии, астении, химио- или лучевой терапии, предшествовавшие лечению, пожилым пациентам и детям.

Побочные действия Метотрексата

Система кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения; очень редко – тяжелое нарушение функции костного мозга; мегалобластная анемия.

Центральная нервная система: утомляемость, сонливость, изменения настроения, головная боль, депрессия, бессонница, спутанность сознания; редко – нарушения когнитивных функций, парестезии и боли в конечностях, вкус металла во рту, паралич и эпилептические приступы, симптомы менингизма.

Органы зрения: раздражение, конъюнктивит.

Дыхательная система: пневмонит (симптомами являются кашель сухой, короткое дыхание, повышение температуры тела), плевральный выпот, альвеолит; редко – бронхиальная астма или легочный фиброз, утолщение плевральных листков, отек легких.

Пищеварительная система: тошнота, воспалительные процессы и изъязвления слизистой рта, стоматит, диспепсия, рвота, анорексия, повышение трансаминаз, диарея, фиброз и цирроз печени, стеатоз.

Мочевыделительная система: изъязвление и воспаление мочевого пузыря, нарушение мочеиспускания и функций почек, олигурия и анурия, нарушение электролитного баланса.

Кожа: зуд, эритема, алопеция, фоточувствительность, васкулит, опоясывающий лишай, герпетиформные высыпания; редко – эпидермальный некролиз. Под воздействием ультрафиолета возможно усиление пигментации ногтей, фурункулез, гидраденит, острая паронихия.

Костно-мышечная система: боли в мышцах и суставах, остеопороз.

Система сердца и сосудов: кровотечения, васкулит, выпот в перикардиальную полость; редко – тампонада сердца.

Иммунная система: фарингит, снижение иммунитета; редко – сепсис, увеличение количества ревматоидных узелков, анафилактические реакции.

Репродуктивная система: воспаление и язвы влагалища; очень редко – импотенция, расстройства менструального цикла, выделения из влагалища, снижение влечения.

Другие побочные действия, которые могут возникать: лихорадка, недомогание, озноб, редко – плохая заживляемость ран. В случае внутримышечного введения может быть повреждение тканей в месте введения (абсцесс, деструкция), кисты и полипы, лимфомы. С неизвестной частотой могут возникать метаболические нарушения, диабет.

В случае интратекального введения Метотрексата может остро возникать арахноидит (головная боль, ригидность мышц шеи, лихорадка). В дальнейшем могут возникать парезы и плегии, нарушение мозжечковых функций. Хроническими реакциями на интратекальное введение может быть лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, конвульсиями, деменцией, комой, редко – летальный исход.

Инструкция по применению Метотрексата (Способ и дозировка)

Возможно введение Метотрексата — Эбеве внутримышечно, внутриартериально, внутривенно или интратекально. Таблетки не разжевывают, приём перед едой.

Инструкция на Метотрексат предупреждает, что подбор дозы и схем лечения при каждой конкретной патологии должен проводиться строго в соответствии со специальной литературой.

В случае трофобластических опухолей вводят ежедневно до 30 мг внутримышечно курсом в 5 дней. Курсы повторяются через 1 неделю, пока не будет достигнута доза 400 мг.

Лимфомы и лейкозы предполагают внутривенное введение по 200-500 мг на м2 1 раз в месяц.

Нейролейкемия: вводят интратекально 1 – 2 раза в 7 дней в дозе 12 мг на м2.

Детям назначают следующие дозы:

• младше 1 года по 6 мг;
• возраст 1 год – 8 мг;
• до 2-х лет применяют 10 мг;
• старше 3 лет вводят 12 мг.

Метотрексат при ревматоидном артрите назначают, начиная с дозы 7,5 мг, 1 раз в неделю. По показаниям дозу увеличивают, но не более 20 мг в неделю.

При псориазе назначают дозу до 25 мг в неделю, внутримышечно или внутривенно струйно.

При грибовидном микозе вводят 50 мг в неделю однократно или в 2 приема, внутримышечно.

Передозировка

Главными симптомами передозировки являются признаки угнетения системы кроветворения. Антидотом является фолинат кальция, который вводят не позже, чем через 60 минут, при этом доза должна быть равной или выше дозы Метотрексата. В тяжелых случаях используют ощелачивание мочи и гидратация организма.

В случае превышения дозы при интратекальном введении, наряду с введением антидота, обеспечивают быстрый дренаж спинномозговой жидкости.

Взаимодействие

При злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических средств, возрастает токсическое действие Метотрексата на печень.

Одновременный прием с лефлунамидом повышает частоту панцитопении и случаев гепатотоксичности.

Хлорамфеникол, тетрациклин при пероральном применении снижают всасывание Метотрексата.

Ципрофлоксацин, гликопептиды, пенициллины, петлевые диуретики, фенилбутазон снижают клиренс препарата в почках, что повышает его концентрацию в крови и усиливает токсичность на кроветворение.

Также токсичность Метотрексата увеличивается при одновременном применении с салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами.

Хлорамфеникол, сульфаниламиды, пириметамин оказывают негативное действие на костный мозг, поэтому комбинированный прием с Метотрексатом усугубляет гематологические нарушения.

Триметоприм и сульфаметоксазол, которые вызывают дефицит фолатов, а также гиполипидемические препараты и непрямые антикоагулянты могут усиливать токсический эффект Метотрексата.

Нужно избегать в процессе лечения повышенного потребления кофе, чая и сладких напитков с кофеином, поскольку может снижаться клиренс теофиллина.

При одновременном приеме с цитостатиками клиренс Метотрексата снижается.

Комбинация с радиотерапией повышает вероятность некроза тканей.

Метотрексат угнетает иммунный ответ на вакцинацию, а в случае введения живых вакцин вероятны тяжелые реакции антигенного характера.

Прием амиодарона способствует появлению язв кожи.

При введении ацикловира и одновременное применение Метотрексата интратекально увеличен риск неврологических поражений.

Условия продажи

Условия хранения

Препарат хранят, соблюдая температурный режим от 15-25°С, в закрытом от света месте и вдали от детей.

Срок годности

Особые указания

Препарат назначается только онкологом с опытом химиотерапии.

Больной должен быть извещен о риске развития тяжелых побочных реакций в виде токсических поражений, которые могут приводить к смерти.

В случае наличия у пациента жидкости в полостях (брюшной или плевральной) необходимо до начала лечения жидкость удалить.

Если появляются симптомы стоматита, свидетельствующие о токсическом поражении ЖКТ, необходимо временно прекратить лечение Метотрексатом, так как возрастает риск изъязвлений и перфорации кишечника.

До начала терапии необходимо тщательное исследование лабораторных показателей крови (развернутый клинический и биохимический анализ), тесты функции почек, рентгенография органов грудной полости.

При приеме Метотрексата пациент постоянно находиться под наблюдением врача для своевременного выявления осложнений.

В процессе лечения пациенту ежемесячно проводят обследования, включающие в себя:

• осмотр ротовой полости;
• развернутый анализ крови;
• функциональные пробы печени;
• исследование мочи и функционального состояния почек;
• исследование дыхательной системы.

За 1 неделю до оперативных вмешательств терапию Метотрексатом нужно отменить и вновь назначить через 2 недели.

Препарат увеличивает риск развития злокачественных лимфом, в том числе при приеме в низких дозах.

До начала лечения нужно исключить беременность.

Пациентам репродуктивного возраста необходимо сообщить о негативном влиянии Метотрексата на репродуктивную систему и рекомендовать использование контрацепции в период лечения.

При интратекальном введении Метотрексата возможны осложнения, угрожающие жизни, поэтому при появлении первых признаков побочных эффектов необходима отмена препарата.

Препарат не смешивать с другими веществами в одном флаконе.

В случае попадании на кожу или слизистые необходимо сразу же смыть водой.

Во время лечения препаратом нужно проявлять осторожность при занятиях, при которых необходимо повышенное внимание и быстрота реакций.

Метотрексат

Инструкция

• русский
• қазақша

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – метотрексат безводный 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Описание

Таблетки светло-желтого цвета, с плоской поверхностью. На поверхности допускаются вкрапления от желтого до красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Фолиевой кислоты аналоги.

Код АТХ L01BA01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание метотрексата при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м2 всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м2 (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения максимальной концентрации (Сmax) – 1-2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает Сmax.. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах, практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (после интратекального введения в спинномозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Преодолевает плацентарный барьер и проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Период полувыведения в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) — 3-10 ч при использовании обычных доз и 8-15 ч — при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится 5%- 20% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Фармакодинамика

Противоопухолевое, цитотоксическое средство группы антиметаболитов -аналогов фолиевой кислоты. Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в

тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе). Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки. Кроме того, метотрексат обладает иммуносупрессивными свойствами.

Показания к применению

– ревматоидный артрит у взрослых пациентов при необходимости проведения лечения базисными препаратами, полиартритные формы тяжелого активного ювенильного идиопатического артрита при отсутствии адекватного ответа на нестероидные противовоспалительные препараты

– тяжелые и генерализованные формы вульгарного псориаза, особенно бляшечного типа, у взрослых в случае неэффективности лечения обычными методами терапии (светолечение, PUVА и ретиноиды)

– поддерживающее лечение при остром лимфобластном лейкозе

Способ применения и дозы

Таблетки Метотрексата “Эбеве” принимают внутрь не разжевывая за один час или через 1,5- 2 часа после приема пищи.

Применяют следующие режимы дозирования:

Ревматоидный артрит: начальная доза обычно составляет 7,5 мг один раз в неделю. Терапевтический эффект обычно достигается в течение 6 недель, улучшение состояния пациента наблюдается в течение последующих 12 недель или более. Если эффект не проявляется в течение 6-8 недель и нет токсических симптомов, доза может быть постепенно увеличена еще на 2,5 мг в неделю.

Обычно оптимальная доза между 7,5-15 мг, и не должна превышать 20 мг в неделю. Если нет реакции на лечение после 8 недель максимальной дозы, прием метотрексата следует прекратить. Если реакция на лечение проявляется, поддерживающая доза должна быть сокращена до минимально возможной. Оптимальное время лечения на данный момент неизвестно, но предварительные данные свидетельствуют о том, что полученный изначально эффект при условии приема поддерживающей дозы сохраняется как минимум 2 года. При прекращении лечения симптомы могут возобновиться по прошествии 3-6 недель.

Полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита: рекомендуемая дозировка для детей с 3-х лет и подростков 10- 15 мг/м2 поверхности тела в неделю. В случаях, не поддающихся лечению, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела в неделю. Однако при повышении дозы необходимо вести тщательный контроль за состоянием больного.

Псориаз: рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 часов или 7,5 мг один раз в неделю.

Поддерживающее лечение при острых лейкозах: пероральный прием метотрексата возможен в дозе до 30мг/м2, более высокие дозы должны применяться парентерально.

Рекомендуемая дозировка для пациентов с почечной недостаточностью:

Пациентам с ослабленной почечной функцией следует принимать метотрексат с осторожностью, используя следующую схему:

Метотрексат Эбеве: инструкция по применению

Метотрексат Эбеве – иммунодепрессивное, противоопухолевое, цитостатическое

Форма выпуска

Раствор для инъекционного введения. Прозрачная, свободная от посторонних частиц жидкость желтого цвета, ампулы темного стекла с точкой надлома, блистер из ПХВ, картонная пачка с держателем

Состав

Активно действующий компонент:

Метотрексат, 10 мг

Вспомогательные вещества:

натрия гидроксид, стерильная вода для инъекций

Фармакодинамика

Активнодействующий компонент Метотрексат, входящий в группу антиметаболитов, аналогов фолиевой кислоты, оказывает ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу, являющуюся переносчиком углеродных фрагментов, применяющихся в процессе синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Проникая в клетку, данное вещество подвергается полиглутаминированию, образуя метаболиты, ингибирующие действие фолатзависимых ферментов. Препарат подавляет клеточный митоз, синтез и репарацию ДНК, а также оказывает влияние на синтез РНК. Метотрексат обладает иммуносупрессивным действием и S-фазовой специфичностью, воздействует на ткани с высокой пролиферативной активностью, тормозит рост злокачественных опухолей (в частности, деление аномальных клеток костного мозга, кишечника, мочевого пузыря, слизистых оболочек ротовой полости, а также клеток эмбриона). При преобладании клеточной пролиферации злокачественных тканей лекарственное средство нарушает рост новообразований без необратимого ущерба для нормальных, неизмененных тканевых компонентов.

В то же время препарат обладает тератогенными свойствами, способен оказывать цитотоксическое действие и вызывать хромосомные повреждения в соматических клетках и клетках косного мозга. Однако на сегодняшний день окончательные выводы о канцерогенности Метотрексата не сделаны.

Фармакокинетика

При внутримышечном введении Метотрексата Эбеве он достигает максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови через 30-60 минут. У лейкемических больных данный показатель может варьировать в промежутках 60-180 минут.

После внутривенного введения первичное распределение активно действующего компонента составляет 18% от массы тела пациента. Распределение дозы насыщения – 40-80%.

Препарат на 50% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. При одновременном использовании лекарственного средства с салицилатами, сульфаниламидами, тетрациклинами, фенитаином и хлорамфениколами, может наблюдаться конкурентное вытеснение.

При использовании рекомендованных терапевтических доз активно действующий компонент не способен проникать через гематоэнцефалический барьер, однако при эндолюмбальном введении достигается его высокая концентрация в ЦНС.

Метотрексат подвергается внутриклеточному и печеночному метаболизму, образуя фармакологически активную полиглутаминовую форму, способную ингибировать синтез тимидина и дигидрофолатредуктазу. Небольшие количества активных метаболитов могут в течение длительного времени сохраняться в тканях, и оказывать в них свое пролонгированное действие. При этом его интенсивность может различаться в зависимости от типа клеточной и тканевой структуры, а также в зависимости от типа опухолей.

Период полувыведения препарата дозировкой менее 30 мг/м2 в среднем составляет 6-7 часов. При введении высоких доз метотрексата он увеличивается до 8-17 часов.

Порядка 80-90% активно действующего вещества выводится почками в неизмененном виде. Вместе с желчью, частично реабсорбируясь в кишечнике, выводится 10% препарата.

При нарушении функции почек фазы выведения метотрексата существенно удлиняются. В данной ситуации препарат в виде активных метаболитов накапливается в печени, селезенке и почках, задерживаясь там на протяжении нескольких недель и даже месяцев.

Показания к применению

• Опухоли, развивающиеся из элементов трофобласта (плацентарной ткани);
• Лимфобластный и миелобластный лейкоз;
• Нейролейкоз (метастазы опухолей в мозговые оболочки, черепные нервы и нервные стволы);
• Саркома мягких тканей;
• Остеогенная саркома;
• Лимфосаркома, неходжкинские лимфомы;
• Плоскоклеточный рак;
• Медуллобластома;
• Ретинобластома;
• Тяжелая форма грибовидного микоза (Т-клеточная лимфома низкой степени злокачественности).

При неэффективности стандартной терапии:

• Ревматоидный, псориатический артрит;
• Псориаз (тяжелые формы патологии);
• Анкилозирующий спондилоартрит;
• Системная красная волчанка.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость и повышенная чувствительность к метотрексату и другим компонентам препарата;
• Тяжелая форма печеночной и почечной недостаточности;
• Нарушения со стороны кроветворной системы (выраженная анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипоплазия костного мозга);
• Беременность и период лактации;
• Алкоголизм;
• ВИЧ-инфекция;
• Туберкулез;
• Активная фаза язвенного процесса в ЖКТ и ротовой полости;
• Применение ацетилсалициловой кислоты;
• Сопутствующая вакцинация живыми вакцинами.

Препарат применяется с большой осторожностью при наличии сахарного диабета, перитонеального или плеврального выпота, асцита, ожирения, при острых бактериальных, вирусных, грибковых и паразитарных инфекциях, подагре, язвенной болезни желудка и 12-п. кишки, дегидратации. Также относительным противопоказанием к применению Метотрексата Эбеве является предшествующий прием гепатотоксических препаратов, химио- и лучевая терапия, пожилой и детский возраст.

Способ применения и дозы

Метотрексат Эбеве, выпускающийся в форме раствора для инъекционного введения, входит в состав многих химиотерапевтических схем. Данный препарат может вводиться внутримышечно, внутривенно, эндолюмбально (интратекально) и внутриартериально.

При наличии трофобластических опухолей взрослым пациентам лекарственное средство назначается внутримышечно, по 15-30 мг, на протяжении 5 дней, с недельным интервалом, или, в зависимости от признаков токсичности, 1 раз в 5 дней по 50 мг, с интервалом не менее 30 дней.

При лимфомах и лейкозах пациентам проводятся внутривенные инфузии 1 раз в 2-4 недели, по 200-500 мг/м2.

При наличии солидных опухолей препарат вводится струйно, раз в неделю, в количестве 30-40 мг/м2, в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

При нейролейкозе Метотрексат Эбеве используется 1-2 раза в неделю интратекально, по 12 мг/м2.

Детям дозировка препарата назначается с учетом возраста. До года – не более 6 мг, от года до двух – 8 мг, после 3-х лет – 12 мг.

При необходимости проведения высокодозной терапии применяется 2-15 мг/м2 метотрексата, внутривенно, в виде инфузии (длительность 4-6 часов) с недельным интервалом и последующим введением фолината кальция.

Пациентам, страдающим ревматоидным артритом, препарат назначается 1 раз в неделю, внутривенно, одномоментно, в дозировке 7,5 мг, или внутримышечно, по 2,5 мг, каждые 12 часов. Максимальная недельная доза не должна превышать 20 мг. По достижению оптимального клинического эффекта требуется снижение дозировки до достижения наиболее эффективной низкой дозы.

При грибовидном микозе Метотрексат Эбеве вводится 1 раз в неделю, в количестве 50 мг, или 2 раза в неделю по 25 мг, на протяжении нескольких недель (или месяцев).

При псориазе показано внутримышечное или внутривенное использование препарата в дозировке 10-25 мг в неделю. По достижению оптимального клинического эффекта количество лекарственного средства постепенно уменьшают до наиболее эффективной низкой дозы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном использовании метотрексата с НПВП, сульфаниламидами, непрямыми антикоагулянтами и гиполипидемическими препаратами токсичное действие антиметаболита усиливается, вплоть до тяжелого отравления и даже летального исхода.

При регулярном употреблении алкогольных напитков и сопутствующем применении других гепатотоксических препаратов возрастает пагубное влияние метотрексата на клетки печени.

При совместном использовании антиметаболита с противоревматическими препаратами токсическое действие метотрексата не усиливается.

При одновременном применении с сульфасалазином ингибируется синтез филиевой кислоты, что приводит к усилению действия метотрексата.

Совместное применение противоопухолевого препарата и ингибиторов протонной помпы приводит к развитию тремора и миалгии (следствие задержки и ингибиции почечной элиминации активного метаболита 7-гидроксиметотрексата).

Антиметаболит снижает клиренс теофиллина, при взаимодействии с антиконвульсантами и флуклоксациллином снижается его концентрация в крови.

Препараты железа и витаминные средства при одновременном применении с метотрексатом способны изменять терапевтический ответ противоопухолевого препарата, существенно снижая его эффективность.

В комбинации с PUVA-терапией возможно развитие рака кожи.

При одновременном введении живой вакцины наблюдаются тяжелые антигенные реакции.

Совместное применение с амидароном нередко становится причиной изъязвления кожи.

При интратекальном введении метотрексата в комплексе с парентеральным применением ацикловира существенно повышается риск развития неврологических нарушений.

Сочетанное использование антиметаболита и радиотерапии приводит к некрозу мягких тканей.

Побочные эффекты

Со стороны нервной системы: слабость, головокружение, головные боли, переутомление, спутанность сознания, тремор, раздраженность, атаксия, зрительные нарушения, судороги, гемипарез, регидность затылочных мышц, боли в спине, коматозное состояние.

Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, эрозивно-язвенные поражения, желудочно-кишечные кровотечения, повышение ферментативной активности, диарея, энтерит, стоматит, глоссит, фарингит, гингивит, панкреатит, жировая дистрофия печени.

Со стороны дыхательной системы: обострение легочных инфекций, фиброз тканей легкого, интерстициальный пневмонит.

Со стороны кроветворной системы: анемия, тромбоцитопения, лимфопения, нейтропения.

Со стороны органов выделения: цистит, нарушение функции почек, нефропатия.

Со стороны репродуктивной системы: снижение либидо, развитие тератогенных эффектов, импотенция, нарушение сперматогенеза, оогенеза, изменение фертильности.

Со стороны органов чувств: светобоязнь, слезотечение, конъюнктивит, нарушение зрительных функций, катаракта, корковая слепота (при применении высоких доз препарата).

Со стороны кожный покровов: зуд, кожные высыпания, крапивница, депигментация, возникновение сосудистых звездочек (телеангиоэктазии), шелушение кожи, акне, повышение фоточувствительности, радиационный дерматит, алопеция.

Прочие побочные эффекты: миалгия, артралгия, снижение иммунных сил организма, остеопороз, синдром Лайелла, анафилаксия, синдром Стивена-Джонсона, васкулит, гиперурикемия.

Передозировка

В случае передозировки препарата применяется специфический антидот (фолинат кальция). Его следует вводить немедленно, в течение первого часа, в дозировке, превышающей дозу введенного метотрексата. Параллельно проводится дегидратация организма пациента и ощелачивание мочи.

При эндолюмбальной передозировке лекарственного средства выполняются повторные люмбальные пункции, способствующие быстрому дренажу спинномозговой жидкости. В особо тяжелых случаях назначается хирургическое вмешательство (вентрикулолюмбальная перфузия). Процедуры проводятся на фоне интенсивной поддерживающей терапии и одновременном введении больших доз антидота.

Особые указания

Применение Метотрексата Эбеве, входящего в группу цитотоксических препаратов, требует большой осторожности и тщательного контроля состояния пациента, для выявления ранних признаков токсических реакций. При проведении лечения требуется усиленная гидратация организма (до двух литров жидкости в сутки) и периодический анализ крови.

В случае развития диареи или язвенного стоматита необходима отмена препарата, так как дальнейшее его использование может привести к прободению кишечника и гибели больного.

Пациентам репродуктивного возраста в период использования лекарственного средства в обязательном порядке рекомендуется применять максимально надежные методы контрацепции.

Метотрексат Эбеве оказывает негативное влияние на способность управлять транспортным средством или выполнять работы, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Условия отпуска

Препарат отпускается строго по рецепту врача.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света, недоступном для детей месте, при температуре 15-25 С. Срок хранения 3 года. По истечении срока годности препарат запрещен к применению.

Производитель

Эбеве Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ А-4866, Унтерах, Австрия .